Клиническая фармакология антиаритмических препаратов класса I (мембраностабилизаторов)

Препараты этой группы неоднородны. Электрофизиологические механиз­мы антиаритмической активности этих препаратов позволяют разделить их на подгруппы а, b, с.

Препараты класса 1а применяют для лечения желудочковых и наджелудоч-ковых аритмий различного генеза. Хинидин купирует мерцательную аритмию более чем у 80% больных, но нормальный ритм восстанавливается не ранее 2-х суток от начала лечения, следовательно, для оказания неотложной помощи показано парентеральное введение, например, новокаинамида. Холинолити-ческая активность препаратов класса 1а заставляет соблюдать осторожность при лечении больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. Кроме того, отрицательный инотропный эффект этих препаратов необходимо учитывать при лечении больных острым инфарктом миокарда или хронической сердеч­ной недостаточностью.

Препараты класса lb наиболее эффективны при желудочковых аритмиях. Лидокаин отличается от других препаратов этой группы низкой токсичнос­тью, меньшим числом НЛР и отсутствием влияния на сократительную спо­собность миокарда и тонус сосудов. Для купирования желудочковой экстра-систолии, вызванной интоксикацией сердечными гликозидами, используют дифенин, применение других антиаритмических препаратов неэффективно и небезопасно.

Препараты класса 1с эффективны при различных видах нарушения ритма сердца, но их применение ограничено из-за большого числа НЛР, в том числе аритмогенных реакций.

15.4.1. Клиническая фармакология антиаритмических препаратов класса 1а

Эти препараты снижают проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия и кальция по быстрым и медленным каналам. Следовательно, онизамедляют спонтанную деполяризацию пейсмейкерных клеток (4-я фаза) и снижают скорость деполяризации (0 фаза), т.е. уменьшают автоматизм и про­водимость. Они преимущественно влияют на автоматические клетки экто­пических очагов. Кроме того, препараты удлиняют реполяризацию (за счет 3-й фазы) и эффективный рефрактерный период. Препараты назначают при мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии, а также для лечения предсердной и желудочковой экстрасистолии. НЛР: угнетение сократимости миокарда, аритмогенное действие, атриовентрикулярная блокада.

Хинидинявляется основным представителем класса 1а.

Фармакодинамика.Хинидин увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, замедляет проведение в ат-риовентрикулярном узле, угнетает эктопические очаги возбуждения, что при­водит к уменьшению частоты экстрасистолии. Хинидин подавляет re-entry, переводя однонаправленную блокаду проведения в двунаправленную. На ЭКГ больных, принимающих хинидин, часто регистрируются расширение зубца Р,

186 -S- Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 15

удлинение интервалов P—R и Q—Т, расширение комплекса QRS, смешение сегмента ST вниз. Между концентрацией хинидина в плазме, шириной QRS и длиной Q—Т имеется прямая зависимость. Препарат оказывает холинолити-ческое действие, уменьшает влияние на сердце катехоламинов. оказывает вы­раженное отрицательное инотропное действие, снижает АД.

Фармакокинетика.Биодоступность сульфата хинидина при приеме внутрь составляет 70-80%. При приеме препарата до еды его максимальная концен­трация в крови определяется через 1 , 5 ч, после еды — через 3 — 6 ч. При внут­римышечном введении биодоступность составляет 85—90%, максимальная кон­центрация в крови определяется через 1 , 5 — 2 ч. С р е д н я я терапевтическая концентрация хинидина в крови 5 мкг/мл. Побочные эффекты проявляются при концентрации препарата в крови более 10 мкг/мл. Хинидин на 60—90% связывается с альбуминами крови, хорошо проникает в ткани, его концентра­ция в органах в 20-30 раз выше, чем в крови. Метаболизм (окисление) осуще­ствляется в печени. Скорость метаболизма зависит от активности окислитель­ных ферментов (см. главу 6). Дозирование хинидина определяется скоростью его окисления. Быстрым окислителям (более 55% европейцев) назначают хи-нидин в дозе, в 2 раза большей, чем очень медленным окислителям. Неизме­ненный хинидин выводится с мочой (20%) и желчью (5%), метаболиты — с мочой. Элиминация снижается при сердечной недостаточности, циррозе пе­чени, поражении почек.

Показания.Хинидин применяют для купирования пароксизмальной мер­цательной аритмии; пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, частой предсердной и желудочковой экстрасистолии.

НЛР.При хинидиновой интоксикации наблюдаются сердечно-сосудистые (артериальная гипотензия, фибрилляция желудочков, предсердно-желудочко-вая блокада, синусовая брадикардия) и внесердечные (тошнота, рвота, понос, нарушения слуха, зрения, гемолитическая анемия) расстройства. Препарат нельзя применять при повышенной чувствительности к нему, тяжелой хрони­ческой сердечной недостаточности, значительной кардиомегалии, шоке, тромбоэмболии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, интокси­кации сердечными гликозидами, предсердно-желудочковой блокаде II—III сте­пени и блокадах ножек пучка Гиса.

Новокаинамид(прокаинамид) — близкий по действию к хинилину и один из наиболее эффективных антиаритмических препаратов этой группы.

Фармакокинетика.Биодоступность 85%. Максимальная концентрация пре­парата в крови при назначении внутрь отмечается через 1 ч, при внутримышеч­ном введении — через 15-30 мин. При использовании терапевтических доз до 10% препарата циркулирует в крови (85% в свободном виде), а остальная часть захватывается тканями. В печени происходит N-ацетилирование препарата, при этом образуется N-ацетилновокаинамид, оказывающий одинаковое с новокаи-намидом антиаритмическое действие. Скорость образования N-ацетилновока-инамида обусловлена генетически. Основная часть (до 90%) новокаинамида выводится почками, из них в неизмененном виде — около половины. Скорость элиминации существенно зависит от функции печени и почек.

Показания.Новокаинамид широко применяется при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях.

Нарушения сердечного ритма ♦ 187

НЛР. Новокаинамид приводит к образованию антиядерных антител у 70% боль­ных, что у 20% больных вызывает развитие синдрома системной красной волчан­ки. Этот лекарственный синдром чаше возникает у медленных ацетиляторов (см. главу 6). Новокаинамид оказывает ганглиоблокирующее действие и поэтому сни­жает артериальное и венозное давление. При внутривенном введении может ухуд­шать сократительную активность миокарда, но в меньшей степени, чем хинидин. Противопоказан при атриовентрикулярной блокаде, блокаде ножек пучка Гиса, тяжелой декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

Дизопирамид(ритмилен, ритмодан).

Фармакодинамика. Препарат селективно угнетает проводимость, в том числе через зону инфаркта, благодаря созданию двунаправленной блокады проведе­ния, что обусловливает подавление аритмий по типу возвратного возбужде­ния. Дизопирамид оказывает холинолитическое действие.

Фармакокинетика.При приеме внутрь дизопирамид хорошо всасывается, биодоступность составляет 80-90%. Латентный период при приеме внутрь 0,5— 1,5 ч, при внутривенном введении 3—5 мин. Терапевтическая концентрация в плазме (3—6 мкг/мл) сохраняется в течение 4 — 5 ч. В печени дизопирамид под­вергается деалкилированию. N-деалкилированный метаболит тоже обладает антиаритмической активностью. Около половины препарата выводится поч­ками в неизмененном виде.

Показания. Дизопирамид применяют для лечения и профилактики желу­дочковых тахиаритмий. Препарат эффективен при аритмиях, обусловленных возвратом возбуждения.

НЛРвозникают более чем у 50% больных. Чаще всего побочные эффекты связаны с ваголитическим действием препарата (нарушение мочеиспускания, по­вышение внутриглазного давления, сухость слизистых оболочек). Препарат проти­вопоказан при хронической сердечной недостаточности, при синоатриальной и атриовентрикулярной блокадах, глаукоме, аденоме предстательной железы.

Аймалин(гилуритмал) — алкалоид раувольфии.

Фармакодинамика.Удлиняет рефрактерный период в предсердиях и желу­дочках сильнее, чем хинидин и новокаинамид. Подавляет аритмии, обуслов­ленные возвратом возбуждения.

Фармакокинетика.Аймалин плохо всасывается при приеме внутрь, поэто­му его редко используют для длительного лечения. Период иолувыведения аймалина 15 ч.

Показания.Аймалин применяют чаше всего при синдроме Вольфа—Пар-кинсона—Уайта.

НЛРвстречаются у 20% больных: головная боль, тошнота, рвота, ощуще­ния жара, синоатриальные блокады, нарушения внутрижелудочковой прово­димости. Препарат не используют при выраженной брадикардии, блокадах, артериальной гипотензии, тяжелой хронической сердечной недостаточности.