Аномальные типы гемоглобина - продукты нарушения синтеза полипептидных цепей гемоглобина

Кроме физиологических типов гемоглобина существуют также аномальные, которые отличаются по составу полипептидных цепей и по аминокислотной последовательности полипептидных цепей. Такие формы гемоглобина обозначают большими буквами латинского алфавита по названию места (как правило), где впервые был открыт данный аномальный гемоглобин (HbS, HbС, HbМ и т.д.). Патологиеские состояния, которые развиваются в организме человека при наличии таких форм гемоглобина имеют название гемоглобинозы. По механизму возникновения молекулярного дефекта гемоглобинозы делятся на гемоглобинопатии и талассемии.

Гемоглобинопатии обычно обусловлены изменениями в первичной структуре полипептидных цепей гемоглобина (аминокислотные замены, делеции или вставки). Другая часть важных нарушений, связанных с аномалиями по гемоглобину – это талассемии (сопровождаются большей частью развитием гемолитической анемии в организме больного). Для талассемий характерно образование аномальной формы гемоглобина за счет снижения скорости синтеза либо полного отсутствия синтеза α-цепей гемоглобина (α-талассемии) либо β-цепей (β-талассемии), что приводит к снижению времени жизни эритроцитов и к гемолитической анемии иногда в очень тяжелой форме со смертельным исходом.

В крови человека в общей сложности открыто около 150 различных типов мутантных гемоглобинов. Появляются мутантные формы гемоглобинов в крови вследствие мутации генов. Обычно мутации делят на 3 класса в соответствии с топографией измененного участка молекулы. Если замена аминокислоты происходит на поверхности молекулы гемоглобина, то это мутация первого класса; подобные мутации обычно не сопровождаются развитием тяжелой патологии, и болезнь протекает бессимптомно; исключение составляет серповидно-клеточная анемия. При замене аминокислоты вблизи гема нарушается связывание кислорода – это мутация второго класса, сопровождающаяся развитием болезни. И наконец, если замена происходит во внутреннем участке молекулы гемоглобина, говорят о третьем классе мутации; подобные мутации приводят к нарушению пространственной структуры и соответственно функции гемоглобина. Аномальные гемоглобины, различающиеся по форме, химическому составу и величине заряда, были выделены при помощи электрофореза и хроматографии. Передающиеся по наследству изменения чаще всего являются результатом мутации единственного триплета, приводящей к замене одной какой-либо аминокислоты в полипептидных цепях молекулы емоглобина на другую. В большинстве случаев происходит замена кислой аминокислоты на основную или нейтральную аминокислоты (табл.). Поскольку это замещение осуществляется в обеих полипептидных цепях одной из пар (α или β), образовавшийся аномальный гемоглобин будет отличаться от нормального величиной заряда и соответственно электрофоретической подвижностью.

Таблица 1. Замены аминокислот в аномальных гемоглобинах человека

В табл. представлены некоторые типы аномальных гемоглобинов, составы их полипептидных цепей с указанием известной или вероятной локализации замены либо в α-, либо в β-цепях. Замены необычной аминокислотой в аномальных гемоглобинах имеют место как в α-, таки в β-цепях. Исключение составляет гемоглобин Н, все четыре полипептида которого представлены β-цепями, идентичными по структуре β-цепям нормального гемоглобина A1. Следует указать, что некоторые мутации, вызывающие существенное изменение структуры и соответственно функции гемоглобина, оказываются летальными, и индивидуумы с подобным гемоглобином умирают в раннем возрасте. Однако при ряде мутаций замена аминокислот не вызывает заметного изменения функции гемоглобина, в этих случаях болезнь протекает бессимптомно. В человеческой популяции насчитывают более 200 гемоглобинозов.Принято делить их на гемоглобинопатии, в основе развития которых лежит наследственное изменение структуры какой-либо цепи нормального гемоглобина (часто их относят также к «молекулярным болезням»), и талассемии, обусловленные наследственным нарушением синтеза какой-либо нормальной цепи гемоглобина. Различают также железодефицитные анемии. Классическим примером наследственной гемоглобинопатии является серповидно-клеточная анемия, широко распространенная в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии. При этой патологии эритроциты в условиях низкого парциального давления кислорода принимают форму серпа. Гемоглобин S, как показали Л. Полинг и др., отличается рядом свойств от нормального гемоглобина: в частности, после отдачи кислорода в тканях он превращается в плохо растворимую дезокси-форму и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, названных тактоидами. Последние деформируют клетку и приводят к массивному гемолизу. Болезнь протекает остро, и дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. Химический дефект при серповидно-клеточной анемии был раскрыт В. Ингремом и сводится к замене единственной аминокислоты, а именно глутаминовой, в 6-м положении с N-конца на валин в β-цепях молекулы гемоглобина HbS. Это результат мутации в молекуле ДНК, кодирующей синтез β-цепи гемоглобина. Все остальные аминокислоты располагаются в той же последовательности и в таком же количестве,как и в нормальном гемоглобине НЬА: Одной этой замены оказалось достаточно не только для нарушения формы эритроцита, но и для развития тяжелой наследственной болезни – серповидно-клеточной анемии. Талассемии, строго говоря, не являются гемоглобинопатиями. Это генетически обусловленное нарушение синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина. Если угнетается синтез β-цепей, то развивается β-талассемия; при генетическом дефекте синтеза α-цепей развивается α-талассемия. При β-талассемии в крови наряду с HbA1 появляется до 15% НЬА2 и резко повышается содержание HbF – до 15–60%. Болезнь характеризуется гиперплазией и разрушением костного мозга, поражением печени, селезенки, деформацией черепа и сопровождается тяжелой гемолитической анемией. Эритроциты при талассемии приобретают мишеневидную форму. Механизм изменения формы эритроцитов объяснить пока до конца не удалось.