Клинические проявления. Феохромоцитома встречается в любом возрасте, но чаще в период между юностью и зрелостью

Феохромоцитома встречается в любом возрасте, но чаще в период между юностью и зрелостью. В некоторых исследованиях среди больных обнаружено небольшое преоблада­ние женщин. Хотя характерной особенностью феохромоцитом является непредсказуемость их проявлений, большинство больных обращаются к врачу по поводу гипертензивных кризов, пароксизмальных симптомов, указывающих на нарушение мозгового кровообра­щения, или приступов беспокойства, а также гипертензии, плохо поддающейся обычному лечению. Реже диагноз заставляют заподозрить необъяснимая гипотензия или коллапс, сопровождающие хирургическую операцию или травму.

Гипертензия. Гипертензия является наиболее частым симптомом. Примерно в 60% слу­чаев имеет место постоянная гипертензия, хотя артериальное давление обычно очень ла­бильно и у 50% больных возникают отчетливые кризы, или приступы. У остальных 40% больных артериальное давление повышается только во время приступа. Артериальное дав­ление часто достигает высоких значений, гипертензия иногда протекает злокачественно и обычно резистентна к лечению стандартными средствами, применяемыми в терапии ги­пертонической болезни.

Приступы, или кризы. Приступ, или криз, — это типичное проявление, наблюдаемое более чем у половины больных. У каждого больного повторяющиеся приступы обычно имеют сходную симптоматику. Приступы возникают часто, но могут быть и спорадичес­кими, с интервалами, достигающими нескольких недель или месяцев. Со временем часто­та, продолжительность и тяжесть приступов, как правило, увеличиваются.

Приступ обычно начинается внезапно. Он может длиться от нескольких минут до мно­гих часов и дольше. Часто отмечаются головная боль, профузное потоотделение, сердце­биения при сохраненном сознании, у больных возникает страх смерти. Боли в области гру­ди и живота могут сопровождаться тошнотой и рвотой. Во время приступа может разви­ваться либо бледность, либо, напротив, покраснение лица. Артериальное давление возрас­тает, часто до угрожающего уровня, что обычно сопровождается тахикардией.

Приступ может быть спровоцирован любой деятельностью, вызывающей смещение органов брюшной полости. В некоторых случаях характерную окраску приступу придает конкретный стимул, но обычно не удается выявить четко определенных провоцирующих моментов. Хотя приступ может сопровождаться возбуждением, психический стресс или психологическое напряжение обычно не входят в число провоцирующих криз факторов.

Другие отличительные клинические симптомы. Часто имеют место симптомы и при­знаки гиперметаболизма, такие как профузная потливость и снижение массы тела легкой или умеренной степени. Вследствие уменьшения объема плазмы и замедления симпатичес­ких рефлексов развивается ортостатическая гипотензия. Оба эти фактора определяют склон­ность больных с нераспознанной феохромоцитомой к гипотензии или коллапсу во время хирургической операции или при тяжелой травме.

Сердечные проявления. Больные с феохромоцитомой подвержены синусовой тахикардии, синусовой брадикардии и желудочковой экстрасистолии. Даже в отсутствие поражения венечных артерий могут развиваться стенокардия и инфаркт миокарда. В па­тогенезе этих ишемических явлений играет роль вызываемый катехоламинами рост пот­ребления кислорода сердцем и, вероятно, коронароспазм. Могут наблюдаться электрокардиографические сдвиги, в том числе неспецифические изменения сегмента SТ и зубца Т, выраженные U-волны, признаки напряжения левого желудочка и блокада правой и левой ножки пучка Гиса в отсутствие явной ишемии или инфаркта. Кардиомиопатия, либо за­стойная с миокардитом и фиброзом миокарда, либо гипертрофическая с концентрической или асимметрической гипертрофией, может сопровождаться сердечной недостаточностью и нарушениями сердечного ритма.

Нарушение толерантности к углеводам. Примерно у 50% больных вследствие торможения секреции инсулина и стимуляции продукции глюкозы печенью нарушена толерантность к углеводам. Последнее практически никогда не требует специ­ального лечения и исчезает после удаления опухоли.

Гематокрнтное число. Из-за уменьшения объема плазмы гематокритное чис­ло у больных может быть повышено. Реже причиной истинного эритроцита служит про­дукция феохромоцитомой эритропоэтина.

Феохромоцитома мочевого пузыря. Феохромоцитома, локализованная в стенке мочевого пузыря, может вызывать типичные приступы при мочеиспускании. Имен­но необычное расположение в стенке мочевого пузыря определяет появление клинических симптомов при очень малых размерах опухоли и нормальной или лишь слегка повышенной экскреции катехоламинов с мочой. Более чем в половине случаев имеется гематурия, и опухоль часто удается увидеть при цистоскопии.

Неблагоприятные эффекты фармакологических средств. Опиаты, гистамин, АКТГ, саралазин и глюкагон при наличии феохромоцитомы могут вызывать тяжелые и иногда смертельные приступы. Эти вещества, по-видимому, прямо усиливают высвобождение катехоламинов из опухоли. Косвенно действующие симпатомиметические амины, вклю­чая метилдофа (при внутривенном введении), могут повышать артериальное давление за счет выделения катехоламинов из увеличенных запасов в нервных окончаниях. Вещества, блокирующие нейрональный захват катехоламинов, такие как трициклические антидеп­рессанты или гуанетидин, усиливают физиологические эффекты катехоламинов, присут­ствующих в крови. Все эти соединения нельзя вводить больным с установленной или подо­зреваемой феохромоцитомой. Больше того, назначение любого медикаментозного средст­ва таким больным требует тщательного обдумывания и осторожности.

Сопутствующие заболевания. При семейных синдромах МЭН II и III типа феохромо­цитома сосуществует с медуллярным раком щитовидной железы, а при МЭН II типа — еще и с гиперпаратиреозом (см. гл. 334). У больных с феохромоцитомой встречается гипер­кальциемия и в отсутствие патологии околощитовидных желез, причем эта гиперкальцие­мия исчезает после резекции опухоли. Каждого члена семьи, в которой имеется МЭН II и III типов, нужно периодически обследовать на наличие феохромоцитомы путем определе­ния катехоламинов, включая адреналин, в суточной моче. Феохромоцитома должна быть исключена или удалена перед операциями на щитовидной или околощитовидных железах.

Сочетание феохромоцитомы и нейрофиброматоза наблюдается редко. Тем не менее, поскольку феохромоцитоме могут сопутствовать неполные формы нейрофиброматоза, даже малейшие его проявления, такие как пять—шесть пятен цвета кофе с молоком, изменения позвонков или кифосколиоз, усиливают подозрения на феохромоцитому у больных с ги­пертензией. В некоторых семьях с болезнью Гиппеля—Линдау частота встречаемости фео­хромоцитом достигает 10—25%. Во многих этих случаях феохромоцитома клинически не проявляется и диагностируется лишь на вскрытии.

У больных с феохромоцитомой холелитиаз встречается в 15—20% случаев. Синдром Кушинга сочетается с феохромоцитомой реже и обусловлен обычно эктопической секре­цией АКТГ либо самой феохромоцитомой, либо, что еще реже, сопутствующим медулляр­ным раком щитовидной железы.

Диагностика

Диагноз устанавливают при обнаружении повышенных количеств катехоламинов или их метаболитов в суточной моче. Обычно достаточно сделать анализ одной суточной про­бы мочи, если она собрана в период повышенного артериального давления или у больно­го имеются другие симптомы заболевания.

Биохимические тесты. Диагностика основана на определении ванилилминдальной кислоты (ВМК), метанефринов и неконъюгированных, или «свободных», катехоламинов (см. гл. 66). Хотя по поводу сравнительной специфичности и чувствительности каждого из этих показателей написано довольно много, но они, по-видимому, равноценны, если их определение проводится правильно. Точность диагностики увеличивается при определе­нии двух из трех этих показателей, хотя для скрининг-метода это и необязательно. При сборе и исследовании мочи необходимо помнить следующие соображения. 1. Несмотря на утверждение об адекватности определений, производимых в случайных пробах мочи с пе­ресчетом результатов на миллиграмм креатинина, предпочтительнее все же брать пробы из полной суточной порции мочи. Креатинин же нужно определять, чтобы оценить полно­ту сбора. 2. Мочу следует по возможности собирать в условиях покоя больного и отмены всех лекарственных препаратов, нецелесообразно собирать мочу у больных, недавно под­вергавшихся исследованиям с использованием рентгеноконтрастных сред. Если нельзя от­менить все лекарства, не следует давать больному хотя бы те из них, о которых известно, что они мешают определению (см. выше). 3. Моча должна быть достаточно подкисленной и храниться во время и после сбора на холоду. 4. Надежные высококачественные определе­ния требуют минимальных диетических ограничений. Надлежащие рекомендации по пи­танию больного должны давать сотрудники лабораторий, производящие анализ. 5. Хотя у большинства больных с феохромоцитомой выделяются повышенные количества катехол­аминов и их метаболитов каждый день, у пациентов с приступами гипертензии надеж­ность диагноза возрастает, если суточную мочу начинают собирать в период криза.

Свободные катехоламины. Верхняя граница нормы для суммарных кате­холаминов 100— 150 мкг за 24 ч. У большинства больных с феохромоцитомой это количес­тво превышает 250 мкг/сут. Часто целесообразно определять именно адреналин, так как возрастание его экскреции (более 50 мкг/24 ч) обычно характерно для патологии надпо­чечников и может быть единственным отклонением от нормы в случаях сочетания с МЭН. Артефактное повышение экскреции катехоламинов связано с приемом экзогенных катехол­аминов, таких как метилдофа, леводопа и симпатомиметические амины, которые могут увеличивать экскрецию катехоламинов на протяжении 2 нед. При стимуляции симпатоадреналовой системы экскреция катехоламинов с мочой также возрастает, что обусловлива­ет ложноположительные результаты определения. Соответствующие клинические ситуа­ции включают гипогликемию, напряженную физическую работу, заболевания централь­ной нервной системы с повышением внутричерепного давления и отмену клофелина.

Метанефрины и ВМК. В большинстве лабораторий верхней границей нормы суточной экскреции для метанефринов считается 1,3мг, а для ВМК—7,0мг/24ч. У боль­шинства больных с феохромоцитомой экскреция этих метаболитов значительно увеличи­вается, часто превышая нормальные колебания более чем в 3 раза. Экскрецию метанефри­нов повышают экзогенные и эндогенные катехоламины, а также ингибиторы моноами­ноксидазы. Пропранолол (анаприлин) может вызывать ложное увеличение экскреции ме­танефринов, так как его метаболиты завышают результаты обычно применяемого спектрофотометрического метода определения. На экскрецию ВМК эндогенные и экзогенные катехоламины влияют слабее, но ложное ее повышение обусловливают различные вещест­ва, включая карбидофа (Carbidopa). Ингибиторы моноаминоксидазы снижают экскрецию ВМК.

Катехоламины плазмы. Определение катехоламинов в плазме имеет ограни­ченное значение в диагностике. Тщательное соблюдение многих условий, необходимое для определения базального уровня катехоламинов (см. гл. 66), отсутствие общедоступных надежных методов определения, а также достаточность определений показателей в моче в большинстве случаев делают определение катехоламинов в плазме необязательным. На уровне катехоламинов в плазме влияют те же лекарственные средства и физиологические состояния, которые увеличивают экскрецию катехоламинов с мочой. Кроме того, содер­жание катехоламинов в плазме могут повышать блокаторы a- и b-адренорецепторов, ко­торые нарушают клиренс катехоламинов.

Только в отдельных случаях, когда клинические признаки феохромоцитомы и резуль­таты определения показателей мочи граничат с нормой, определение катехоламинов в плаз­ме приобретает диагностическое значение. Базальный уровень общих катехоламинов выше 2000 пг/мл подтверждает диагноз, хотя примерно у 30% больных с феохромоцитомой ба­зальные уровни катехоламинов ниже. Информативность определений катехоламинов в плазме возрастает при использовании средств, подавляющих активность симпатической нервной системы. Как у здоровых лиц, так и у пациентов с гипертонической болезнью кло­фелин и ганглиоблокаторы заметно снижают уровень катехоламинов в плазме. Однако у больных с феохромоцитомой эти вещества слабо влияют на уровень катехоламинов. Если у больных с повышенным базальным уровнем катехоламинов в плазме этот уровень не снижается после введения клофелина, это подтверждает диагноз феохромоцитомы.

Фармакологические тесты. Разработка надежных методов определения содержания катехоламинов и их метаболитов в моче сделала ненужным проведение провокационных адренолитических тестов, которые сопряжены со значительным риском и малоспецифич­ны. Однако одна из модификаций адренолитического теста может оказаться полезной в качестве лечебной пробы у больных с гипертоническим кризом, наводящим на мысль о феохромоцитоме. Положительная реакция на фентоламин (одномоментное введение 5 мг после пробной дозы в 0,5 мг) характеризуется снижением артериального давления по мень­шей мере на 35/25 мм рт. ст. через 2 мин; эффект сохраняется в течение 10—15 мин. Реакции на фармакологический агент не следует придавать диагностического значения и всегда необходимо получить биохимическое подтверждение диагноза. Провокационные тесты у лиц с нормальным артериальным давлением таят в себе опасность, и показания к их прове­дению возникают редко. Тем не менее у больных с пароксизмальной гипертензией и ба­зальным содержанием катехоламинов, не достигающим уровня, характерного для феох­ромоцитомы (менее 1000— 1500 пг/мл), провокационный тест с глюкагоном может иметь некоторое значение. У здоровых лиц и пациентов с гипертонической болезнью глюкагон практически не влияет на артериальное давление или уровень катехоламинов в плазме. С другой стороны, у больных с феохромоцитомой глюкагон может значительно повысить артериальное давление и содержание катехоламинов в крови. Увеличение концентрации катехоламинов в плазме может иметь место даже без повышения артериального давления. Следует подчеркнуть, однако, что у больных с феохромоцитомой после введения глюкаго­на могут развиваться опасные для жизни прессорные кризы, так что этот тест ни в коем случае не следует проводить без тщательной подготовки. Необходимо внимательно сле­дить за артериальным давлением, обеспечив доступ к внутривенному введению нужных средств, и иметь под рукой фентоламин, чтобы в случае возникновения резкой прессорной реакции быстро прервать тест.

Дифференциальная диагностика. Из-за многоликости проявлений диагноз феохромо­цитомы приходится предполагать и исключать у многих больных с соответствующей кли­нической картиной. Для исключения этого диагноза у лиц с гипертонической болезнью и «гиперадренергическими» симптомами (тахикардия, потливость, повышение минутного объема сердца), а также у больных с приступами тревоги и беспокойства на фоне повыше­ния артериального давления обычно достаточно произвести анализ суточной мочи. Одна­ко прежде, чем окончательно отвергнуть диагноз феохромоцитомы, могут потребоваться повторные анализы мочи, собранной во время приступов. В трудных случаях помощь иног­да могут оказать супрессивный тест с клофелином и стимуляционный тест с глюкагоном. Приступообразное течение феохромоцитомы иногда имитируют прессорные кризы, обус­ловленные отменой клофелина или применением ингибиторов моноаминоксидазы (см. гл. 66). Ложные кризы наблюдаются иногда при бесконтрольном приеме симпатомимети­ческих аминов больными с психическими нарушениями, особенно лицами, причастными к медицинской профессии.

Повышение артериального давления и экскреции катехоламинов или их метаболитов может наблюдаться при внутричерепных процессах, в частности при опухолях задней че­репной ямки или субарахноидальных кровоизлияниях. Хотя это более характерно для боль­ных сявными неврологическими нарушениями, следует учитывать и возможность суб­арахноидального или внутричерепного кровоизлияния вследствие феохромоцитомы. При­падки, гипертензия и повышение уровня катехоламинов в плазме могут быть связаны с диэнцефальной или автономной эпилепсией. Эти состояния трудно отдифференцировать от феохромоцитомы, но правильной диагностике обычно способствуют наличие ауры, на­рушения на электроэнцефалограмме и положительная реакция на противосудорожные средства.

Лечение

Предоперационная подготовка. Основой предоперационной подготовки, обеспечиваю­щей возможность успешного хирургического лечения, является стабильная блокада a-адренорецепторов. С этой целью сразу же после установления диагноза больному следу­ет начать вводить феноксибензамин (Phenoxybenzamine). Обычную начальную дозу— 10 мг каждые 12 ч — повышают на 10—20 мг через каждые несколько дней до нормализации артериального давления и исчезновения приступов. В силу длительности действия лекар­ства его терапевтические эффекты кумулируются, и оптимальной дозировки следует доби­ваться постепенно, тщательно наблюдая за артериальным давлением больного в положе­нии лежа и стоя. Большинству больных достаточно 40—80 мг феноксибензамина в день, хотя в некоторых случаях может потребоваться 200 мг и более. Феноксибензамин следует вводить не менее 10—14 дней до операции. За это время сочетание блокады a-рецепторов со свободным потреблением соли должно привести к нормализации сниженного объема плазмы. До достижения достаточной a-адренергической блокады феноксибснзамином приступы можно купировать внутривенным введением фентоламина. У небольшого чис­ла больных перед операцией применяли празозин — избирательный антагонист a₁-рецеп­торов. В дозе 1,5—2.5 мг каждые 6 ч препарат эффективно снижал артериальное давление и снимал приступы. Значение празозина в терапии феохромоцитомы неясно; относитель­но короткая продолжительность действия препарата по сравнению с феноксибензамином может быть его недостатком. Однако, поскольку он обычно переносится больными лучше, чем феноксибензамин, и предотвращает тяжелые прессорные кризы при наличии феохромоцитомы, празозин можно применять как антигипертензивное средство у больных с по­дозрением на феохромоцитому, продолжая при этом исследования. Другим антигипертен­зивным средством, надежно снижающим артериальное давление у больных с феохромоцитомой, является нитропруссид.

Блокаторы b-адренорецепторов следует назначать только после достижения a-блокады, поскольку эти средства сами по себе могут вызывать парадоксальное повышение арте­риального давления, противодействуя опосредованной b-рецепторами вазодилатации в скелетных мышцах. b-Блокаторы обычно назначают тогда, когда в процессе достижения a-адренергической блокады развивается тахикардия. Часто достаточно низких доз препа­рата. Так, прием пропранолола целесообразно начинать с дозы в 10 мг 3—4 раза в день, увеличивая ее при необходимости для снижения частоты пульса. b-Блокаторы — эффек­тивное средство контроля вызываемых катехоламинами аритмий, особенно тех, которые усиливаются под действием анестезирующих препаратов.

Установление локализации опухоли до операции. Удалить феохромоцитому значитель­но легче, если расположение опухоли или опухолей удается установить еще до операции. Когда феохромоцитома диагностирована и начата предоперационная подготовка боль­ного блокаторами a-адренорецепторов, следует попытаться выяснить локализацию опу­холи. Выявлению внутринадпочечниковой патологии обычно способствует компьютер­ная томография надпочечников. Для выявления внутригрудных опухолей, как правило, достаточно рентгенографии и компьютерной томографии грудной клетки. При отрица­тельных результатах этих исследований следует провести абдоминальную аортографию (только на фоне полной блокады a-адренорецепторов!), которая выявляет вненадпочечни­ковые феохромоцитомы в области живота, так как такие опухоли часто снабжаются круп­ными аберрантными артериями. Если при аортографии и компьютерной томографии па­тология не обнаружена, исследуют пробы венозной крови, взятой на разных уровнях из нижней и верхней полых вен. В области дренажа опухоли концентрация катехоламинов возрастает. Эту область можно потом повторно исследовать, применив селективную ангио­графию или направленное сканирование при компьютерной томографии. Дополнитель­ным способом установления локализации опухоли служит радионуклидное сцинтисканирование после введения ¹³¹I-метайодбензилгуанидина (МЙБГ). Это соединение концентрируется в клетках за счет процесса захвата аминов и дает внешнее сцинтиграфическое изо­бражение на стороне опухоли. Данный вид сканирования не имеет преимуществ перед компьютерной томографией в диагностике патологии надпочечников, но помогает лока­лизовать вненадпочечниковые феохромоцитомы.

Хирургическая операция. Операцию лучше производить в клиниках, имею­щих опыт предоперационного, анестезиологического и внутриоперационного ведения больных с феохромоцитомой. Хирургическая смертность при этом оказывается ниже 2—3%.

В процессе хирургического вмешательства необходимо непрерывно регистрировать артериальное давление, центральное венозное давление и электрокардиограммы; при на­личии болезни сердца или застойной сердечной недостаточности следует регистрировать также давление заклинивания в легочных капиллярах. Важнейшее значение имеет воспол­нение потерь жидкости. Гипотензию во время операции лучше купировать возмещением объема, чем ведением вазоконстрикторов. Гипертензия и нарушения ритма сердца чаще всего возникают во время вводного наркоза, интубации и манипуляций на опухоли. Что­бы снизить артериальное давление, обычно достаточно ввести внутривенно фентоламин, но может потребоваться и нитропруссид. Для купирования тахикардии или желудочковой эктопии можно вводить пропранолол.

Феохромоцитома при беременности. Спонтанные роды или искусствен­ное родоразрешение вагинальным путем у неподготовленных больных обычно заканчи­вается катастрофой для матери и ребенка. На ранних стадиях беременности целесообраз­но, по-видимому, проводить подготовку феноксибензамином и удалять опухоль как мож­но скорее после подтверждения диагноза. Прерывать беременность необязательно, но опе­рация может вызвать спонтанный аборт. В III триместре следует проводить лечение адреноблокаторами; когда плод достигнет достаточных размеров, можно осуществить кесаре­во сечение с последующим удалением опухоли. Хотя безвредность адреноблокаторов при беременности не доказана, введение этих веществ в ряде случаев не вызывало явных неже­лательных эффектов.

Неоперабельная опухоль. В случаях метастазирования или местной инва­зии опухоли, а также у больных с интеркуррентными заболеваниями, препятствующими оперативному вмешательству, требуется длительное медикаментозное лечение. Если про­явления феохромоцитомы не удается в достаточной мере купировать хроническим введе­нием адреноблокирующих средств, может понадобиться одновременное введение метирозина (Metyrosine). Это вещество ингибирует тирозингидроксилазу, снижает продукцию ка­техоламинов опухолью и часто надолго облегчает состояние больных. В настоящее время практических способов разрушения опухоли облучением или химиопрепаратами нет.

Прогноз

В течение 5 лет после операции выживают обычно более 95% больных, а частота реци­дивов не достигает 10%. Примерно через 1 нед после успешной операции экскреция кате­холаминов возвращается к норме. Концентрацию последних нужно определять, чтобы убедиться в том, что опухоль удалена полностью. При злокачественной феохромоцитоме 5 лет после операции живут менее 50% больных.

Полное удаление феохромоцитомы приводит к исчезновению гипертензии примерно у 75% больных. У остальных артериальное давление повышается вновь, но обычно хоро­шо корректируется стандартными антигипертензивными средствами. Сохранение повы­шенного артериального давления объясняется либо одновременно существующей гипер­тонической болезнью, либо необратимыми изменениями сосудов, развившимися под дей­ствием катехоламинов.