Лекция 47. ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагра (от греч. podagra - «капкан, ломота, слабость в ногах»; pus, podos - «нога, стопа», agra - «захват, приступ») - хроническое рецидивирующее заболевание с суставными манифестациями на фоне повышенного содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемии) у людей с избыточной продукцией и уменьшенной экскрецией мочевой кислоты (конечного продукта метаболизма пуринов). Острый приступ подагры развивается как воспалительная реакция в тканях суставов в ответ на отложение кристаллов урата натрия.

Подагрой болеют только люди, так как в организме человека мочевая кислота - конечный продукт сложной цепи преобразований в обмене пуринов. У других млекопитающих функционирует фермент уратоксидаза (уриказа), превращающий мочевую кислоту в растворимый аллантоин, легко выводимый почками.

Мочевая кислота фильтруется в почечных клубочках, затем 80% молекул реабсорбируется. Она также секретируется в проксимальных извитых канальцах и подвергается постсекреционной реабсорбции. В реабсорбции участвует транспортер анионов URAT1 апикальной мембраны нефроцитов. Он переносит мочевую кислоту в нефроциты в обмен на выведение органических и неорганических анионов в мочу. Мочевая кислота реабсорбируется также с помощью транспортера/канала галактина-9 и потенциалозависимого транспортера OATV1. В реабсорбции мочевой кислоты через базолатеральную мембрану участвуют транспортеры анионов ОАТ1 и ОАТ3.

При подагре в воспаленных суставах (в 50-60% случаях поражается первый плюснефаланговый сустав) синовиоциты макрофагального типа окружают и активно фагоцитируют кристаллы урата натрия. Эти клетки выделяют провоспалительные цитокины - интерлейкины-1, -6, -8 и фактор некроза опухоли-α. Цитокины, хемоаттрактанты и кальцийсвязывающие белки кальгранулины вызывают приток в полость сустава нейтрофилов, дополнительно фагоцитирующих кристаллы урата натрия. После включения в лизосомы нейтрофилов ураты стимулируют выделение ферментов лизосом, простагландинов, лейкотриенов и специфического гликопротеина. В эксперименте при введении в суставы гликопротеин вызывает тяжелый артрит, неотличимый по гистологическим изменениям от артрита, возникающего после инъекции кристаллов урата натрия. Кристаллы урата активируют также фракции С₃ и С₄ комплемента и фактор Хагемана (фактор свертывания крови XII) с последующим каскадом реакций кининовой системы.

Прогрессированию подагры способствует продукция лактата клетками синовиальной оболочки и нейтрофилами, так как ацидоз усиливает кристаллизацию мочевой кислоты. Нередко возникает уратная нефропатия с отложением мочевой кислоты в паренхиме почек. При этом нарушаются канальцевые функции, но длительно сохраняется нормальная клубочковая фильтрация.

Переход интермиттирующей подагры в хроническую форму характеризуется образованием в костях и мягких тканях внесуставных кристаллических отложений (тофусов) и развитием хронического артрита с деструкцией хряща, деформацией суставов, болью и тугоподвижностью.

При подагре из рациона питания исключают мясо, грибы, бобовые, пиво, вино и другие продукты, богатые пуринами. Рекомендуют обильное питье (по 1-2 л/сут), в том числе столовой минеральной воды

Подагра в каждом ее периоде требует адекватного и целенаправленного лечения (табл. 47-1). Противоподагрические средства назначают больным интермиттирующей подагрой как в остром (подагрический артрит), так и межприступном периоде, а также больным хроническим подагрическим полиартритом и тофусной подагрой. Лечение в межприступном периоде проводят, если в течение года возникают 3-4 атаки острого артрита.

Колхицин- алкалоид клубнекорневищ безвременника осеннего (Colchicum autumnale), производное фенантрена. Безвременник как очень ядовитое растение описал врач Древней Греции Диоскорид (I в. н.э.).

Таблица 47-1.Противоподагрические средства

При подагре безвременник рекомендовал применять немецкий врач Альберт фон Шторк (1763). Бенджамин Франклин, страдавший тяжелой подагрой, популяризировал безвременник в США. В 1820 г. Пьер Пеллетье и Жозеф Кавенту выделили колхицин.

Колхицин препятствует развитию воспаления суставов, вызванному уратами. Не обладает лечебным действием при артритах другой этиологии, не влияет на концентрацию мочевой кислоты в крови и ее экскрецию в почках. Колхицин, связывая тубулин, деполимеризует нити веретена во время митоза в нейтрофилах и других клетках воспалительного инфильтрата. Нарушает миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, тормозит их фагоцитарную функцию, продукцию лактата, выделение хемоаттрактантов, протеолитических ферментов и гликопротеина, нормализует рН в суставах.

Колхицин тормозит деление растительных и животных клеток in vivo и in vitro. Митоз останавливается в метафазе из-за деструкции нитей веретена. Вначале нарушается размножение быстропролиферирующих клеток. В большой дозе колхицин вызывает гибель клеток, полностью прекращая митозы. Такой же антимитотический эффект оказывают противоопухолевые средства (подофиллотоксин, алкалоиды барвинка - винкристин, винбластин) и противогрибковое средство гризеофульвин.

Колхицин уменьшает выделение гистамина из гранул тучных клеток, секрецию инсулина, перемещение гранул меланина в меланофорах. Не установлено, возникают ли эти эффекты в клинической практике от терапевтических концентраций колхицина, неизвестна роль повреждений микротрубочек в нарушении подвижности гранул меланина.

Колхицин вызывает гипотермию, угнетает дыхательный центр и нервно-мышечную передачу, повышает АД, так как активирует сосудодвигательный центр и прямо суживает сосуды, повышая их чувствительность к катехоламинам. Быстро всасывается из кишечника. Пик концентрации в крови развивается через 0,5-2 ч. Участвует в энтерогепатической циркуляции, не связывается с белками плазмы. Накапливается в печени, почках и селезенке. Преимущественно выводится желчью и железами кишечника, 10-20% дозы покидает организм с мочой. При заболеваниях печени почечная экскреция возрастает. Колхицин сохраняется в гранулоцитах и моче через 9 сут после однократной внутривенной инъекции.

Колхицин принимают внутрь или вливают внутривенно медленно для купирования острого приступа подагры, не осложненной уратной нефропатией. У 5% больных боль, отек и гиперемия суставов проходят в первые несколько часов, у 75% пациентов лечебный эффект наступает спустя 12 ч, достигая максимума через 48-72 ч. Особая осторожность требуется при лечении колхицином пожилых людей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, почек, печени и желудочно-кишечного тракта. Профилактически колхицин назначают при подагре с частыми рецидивами артрита, в первые месяцы лечения аллопуринолом, чтобы избежать обострения.

Колхицин применяют также при семейной средиземноморской лихорадке (снижает активность дофамин-β-гидроксилазы), первичном амилоидозе (предотвращает образование амилоидных фибрилл), склеродермии, болезни Бехчета, псориазе (улучшает состояние кожи), рассеянном склерозе, первичном билиарном циррозе печени.

Колхицин подавляет митотическое деление эпителия кишечника, прежде всего тонкого. Через несколько часов после его приема возникают тошнота, рвота, диарея, абдомиальная боль. При первых курсах лечения нарушения пищеварения особенно выражены и не зависят от дозы и пути введения колхицина. При повторных курсах токсическое влияние на желудочно-кишечный тракт можно уменьшать, если колхицин в малой дозе вводить внутривенно. Симптомы острого отравления колхицином: жгучая боль в горле, геморрагический гастроэнтерит, системный васкулит, гематурия, олигурия, нервно-мышечная блокада, паралич дыхательного центра.

Колхицин, оказывая токсическое действие на костный мозг, может вызывать обратимую лейкопению, сменяемую базофильным лейкоцитозом. Известны случаи нейропатии, проксимальной миопатии и даже рабдомиолиза у пациентов с заболеваниями почек. Длительное лечение колхицином создает опасность агранулоцитоза, апластической анемии, импотенции и алопеции (облысения).

Колхицин противопоказан при аллергии, заболеваниях пищеварительной и сердечно-сосудистой системы, почек, лейкопении, нарушении костномозгового кроветворения, гнойной инфекции, алкоголизме, беременности, кормлении грудным молоком, людям преклонного возраста. При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин дозу колхицина снижают наполовину, при клиренсе ниже 10 мл/мин препарат не применяют.

НПВСназначают при подагрическом артрите. Они тормозят синтез простагландинов и цитокинов, уменьшают миграцию нейтрофилов и их взаимодействие с эндотелием сосудов. При подагре предпочитают препараты с коротким периодом полуэлиминации (диклофенак, ацеклофенак, лорноксикам), меньше повреждающие почки. При тяжелых приступах подагры назначают индометацин.

Аллопуринолкак структурный аналог гипоксантина нарушает конечный этап биосинтеза мочевой кислоты. Аллопуринол и его активный метаболит аллоксантин (оксипуринол) ингибируют восстановленную форму ксантиноксидазы, присоединяясь к ее молибденптериновому активному центру. Окисленная форма нечувствительна к аллопуринолу.

Ксантиноксидаза катализирует окисление метаболита пуринов - гипоксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. В малой дозе аллопуринол является субстратом и конкурентным ингибитором, в большой дозе блокирует фермент неконкурентно. Неконкурентный ингибитор аллоксантин образуется под влиянием ксантиноксидазы.

При лечении аллопуринолом снижаются концентрация мочевой кислоты в крови и ее почечная экскреция, выводятся растворимые в воде гипоксантин и ксантин. Рассасываются кристаллы натрия урата в тканях суставов, не образуются уратные камни в почках. В начале лечения возможно обострение подагрического артрита из-за мобилизации тканевых ресурсов мочевой кислоты. Максимальный лечебный эффект развивается через 2 нед. У пациентов с очень высокой гиперурикемией возникает опасность образования ксантиновых депозитов в тканях и почечных камней на основе ксантина. Для профилактики этого осложнения полезно обильное щелочное питье. Аллопуринол улучшает функции эндотелия и оказывает антиоксидантное действие.

Аллопуринол быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови возникает через 30-60 мин. Кишечником выводится 20% невсосавшегося аллопуринола. Препарат не связывается с белками плазмы, распределяется во всех тканях (концентрация в головном мозге составляет одну треть содержания в крови). В неизмененном виде с мочой выводится 10-30% дозы. Аллоксантин медленно фильтруется в клубочках и секретируется. Период полуэлиминации аллопуринола составляет 2-3 ч, аллоксантина - 18-30 ч.

Аллопуринол назначают внутрь для профилактики приступов тяжелой хронической подагры пациентам с отложением кристаллов в суставах, тофусами, уратными камнями в почках, нефропатией. Лечение не начинают во время острого приступа, в первые месяцы рациональна комбинация с колхицином. Аллопуринол также уменьшает гиперурикемию и риск образования камней в почках при заболеваниях крови, химиотерапии и лучевой терапии лейкозов, лимфом и других злокачественных опухолей.

Аллопуринол хорошо переносится большинством больных. У 5-20% пациентов он вызывает кожные аллергические реакции (зуд, крапивницу, сыпь), диспепсические расстройства, головную боль, обострение подагры. При заболеваниях почек и приеме тиазидных диуретиков аллопуринол может вызывать дерматит, эозинофильный лейкоцитоз, апластическую анемию, почечную недостаточность, повышает активность аминотрансфераз в крови. При развитии выраженных побочных эффектов прием аллопуринола прекращают, хотя его резкая отмена может через 3-4 сут спровоцировать рецидив артрита.

Аллопуринол, ингибируя ксантиноксидазу, нарушает метаболизм меркаптопурина и азатиоприна. Дозы этих противоопухолевых средств и иммунодепрессантов уменьшают на 1/4-1/3. Аллопуринол задерживает инактивацию циклофосфамида, антикоагулянтов непрямого действия, активного метаболита теофиллина - 1-метилксантина.

Непуриновый ингибитор ксантиноксидазы фебуксостатселективно и стойко блокирует восстановленную и окисленную формы ксантиноксидазы. Он полностью заполняет узкие каналы фермента, ведущие к молибденовому центру.

Биодоступность фебуксостата после приема внутрь - 84%, максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч. Связь с альбуминами плазмы - 99%, 2-8% дозы окисляется цитохромом Р-450,

25-45% подвергается глюкуронированию. Неактивные метаболиты выводятся почками (1-6% элиминируются в неизмененном виде). Период полуэлиминации фебуксостата при приеме в дозах 40-120 мг колеблется от 4 до 18 ч.

Фебуксостат в отличие от аллопуринола не повышает концентрацию ксантина в крови и моче. При достижении целевого уровня мочевой кислоты в крови возможно обострение артрита, необходимо предусматривать интенсивную профилактическую терапию или титрование дозы. Изредка фебуксостат вызывает головную боль, транзиторные нарушения функций печени и диспепсию.

Расбуриказапредставляет собой рекомбинантную уратоксидазу, катализирует окисление мочевой кислоты в растворимый аллантоин. Расбуриказу применяют в педиатрической практике при химиотерапии лейкозов и других злокачественных опухолей, если у больных развилась гиперурикемия. Расбуриказа может вызывать гемолиз и образование метгемоглобина при наследственном дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, почечную недостаточность, тошноту, рвоту, головную боль, диарею или запор. В крови расбуриказа инактивируется антителами.