ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Больные хроническими заболеваниями вынуждены принимать НПВС в течение длительного времени - месяцы и даже годы. Естественно, вопросы безопасности противовоспалительной и анальгетической терапии чрезвычайно актуальны, тем более что поражение суставов и боль в спине - состояния, с которыми больные чаще всего обращаются к врачу. Эти заболевания нередко становятся причиной инвалидизации.

Наиболее частым осложнением противовоспалительного лечения является повреждение желудочно-кишечного тракта. НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).

При эндоскопическом обследовании больных артритом, получающих НПВС, язвенные поражения встречаются в 3-5 раз чаще, чем у здоровых людей. Эрозии и язвы примерно у 20-40% пациентов расположены в антральной части желудка. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются в 1,5-2 раза реже, чем язвы желудка, сочетанное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки составляет 5% общего числа язв, вызванных НПВС. Неосложненные язвы быстро заживают после отмены препаратов. Четкая связь между субъективными симптомами, эндоскопически диагностированными язвами и инфекцией Helicobacter pylori отсутствует.

Длительное бесконтрольное применение НПВС является причиной 40-50% госпитализаций по поводу желудочных кровотечений, перфорации пептической язвы или непроходимости желудочно-кишечного тракта, 5-10% больных погибают от этих осложнений. С приемом НПВС связано 50% всех острых желудочно-кишечных кровотечений, из них 84% обусловлены приемом безрецептурных препаратов. Ацетилсалициловая кислота в суточной дозе 4-5 г вызывает ежедневную потерю 3-8 мл крови с фекалиями (в норме - 0,6 мл).

Факторы риска эрозивно-язвенных поражений при лечении НПВС:

• возраст пациентов старше 65 лет (частота госпитализаций по этому поводу в 4 раза выше, чем у молодых людей);

• язвенная болезнь в анамнезе;

• заболевания сердечно-сосудистой системы;

• низкая физическая активность;

• полиморфизм гена СYР2С9;

• курение, прием алкоголя, глюкокортикоидов, блокаторов кальциевых каналов, антикоагулянтов и антиагрегантов.

Ульцерогенный эффект НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами: местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных простагландинов. НПВС как слабые кислоты присутствуют в кислой среде желудочного сока в виде липофильных нейтральных молекул. Они медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, усиливают свободнорадикальное окисление, нарушают состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов эпителиальных клеток, разобщают окислительное фосфорилирование. Ацетилсалициловая кислота дополнительно тормозит продукцию гастропротективного фактора - NO, индометацин стимулирует карбоангидразный механизм секреции соляной кислоты.

Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением синтеза простагландинов и простациклина, которые выполняют гастропротективную функцию. Снижение содержания простагландинов в слизистой оболочке желудка сопровождается:

• ростом кислотности и переваривающей способности желудочного сока;

• нарушением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в эпителиальных клетках;

• ухудшением кровообращения и микроциркуляции;

• снижением регенераторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозаминогликанов желудочной слизи.

При дефиците простагландинов повышается проницаемость мембраны лизосом, выделяется гистамин, накапливается лейкотриен В₄, вызывающий лейкоцитарную инфильтрацию язвенного дефекта.

Ульцерогенным влиянием обладают пироксикам, индометацин, кетопрофен, напроксен, лорноксикам, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота (аспириновые язвы желудка), более слабое повреждающее действие оказывают диклофенак, ибупрофен и ацеклофенак. Наиболее безопасные препараты - ингибиторы ЦОГ-2 нимесулид (тормозит также продукцию лейкотриена В₄), мелоксикам, целекоксиб и эторикоксиб. Целекоксиб и эторикоксиб вызывают язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки в 3-4 раза реже, чем диклофенак и ибупрофен, хотя и они могут повреждать слизистую оболочку. Допустим одновременный прием целекоксиба и в качестве антиагреганта ацетилсалициловой кислоты в малых дозах.

С целью профилактики и коррекции ульцерогенного эффекта НПВС применяют ингибиторы протонного насоса, препараты простагландинов (мизопростол) и другие гастропротекторы. Выпускают комбинированный препарат артротек^♠ (диклофенак+мизопростол). Мизопростол принимают несколько раз в день вследствие быстрого метаболизма, у каждого 4-5-го пациента он вызывает диарею.

НПВС независимо от ингибирования ЦОГ могут вызывать энтеропатию с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов. Развиваются гипоальбуминемия и железодефицитная анемия. В тонком кишечнике появляются эрозии, язвы, тонкие, множественные, концентрические выступы слизистой оболочки, суживающие просвет («диафрагмы»). Патогенез энтеропатии обусловлен нарушением межклеточных контактов энтероцитов и ростом проницаемости кишечника с последующим внедрением бактерий в кишечную стенку, что вызывает хроническое воспаление. В энтероцитах НПВС снижают синтез простагландина Е₂ и простациклина, инактивируют ферменты митохондрий, в эндотелии сосудов кишечника тормозят синтез NO с расстройством микроциркуляции. При применении НПВС в ректальных суппозиториях возможно развитие проктита, язв прямой кишки, осложненных кровотечением.

НПВС не повышают или незначительно увеличивают риск артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у больных без клинически выраженной патологии сердечно-сосудистой системы, но при сердечно-сосудистых заболеваниях дестабилизируют состояние. НПВС нарушают катализируемый ЦОГ-1 синтез сосудорасширяющих и антиагрегантных факторов - простагландина Е₂ и простациклина. Дефицит этих простагландинов в почках нарушает почечный кровоток и фильтрацию. Это сопровождается активацией РАС, усилением реабсорбции ионов натрия и воды. При высоком кардиоваскулярном риске препаратами выбора считают напроксен, целекоксиб и эторикоксиб. В настоящее время в медицинской практике запрещено применение селективного ингибитора ЦОГ-2 - рофекоксиба, создающего высокий риск тромбозов, инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

НПВС ослабляют гипотензивное действие β-адреноблокаторов, иАПФ, мочегонных средств, но не снижают гипотензивного эффекта блокаторов кальциевых каналов.

Серьезное осложнение лечения НПВС - кровотечения, обусловленные антиагрегантным и противосвертывающим действием. НПВС подавляют продукцию тромбоксана А₂. При приеме ацетилсалициловой кислоты, фенилбутазона, индометацина возможны носовые, легочные, желудочные, кишечные, маточные кровотечения. Менее опасны в этом плане производные фенилалкановых кислот, оксикама, парацетамол и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Опасность кровотечений выше у больных гемофилией, геморрагическим диатезом, гиповитаминозом К.

Фенилбутазон и индометацин могут вызывать гематологические нарушения аутоиммунной природы (лейкопению до агранулоцитоза, апластическую анемию, тромбоцитопению, панцитопению). Агранулоцитоз развивается как острая реакция в начале лечения, апластическая анемия возникает исподволь, при продолжительной терапии, чаще у женщин пожилого возраста. Ацетилсалициловая кислота при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах создает опасность гемолиза.

При лечении НПВС группы неселективных ингибиторов ЦОГ у 10-30% больных возникает бронхоспазм (аспирининдуцированное респираторное заболевание). Его частота возрастает при атопической бронхиальной астме и аллергическом фоне. Приступы удушья сочетаются с полипозным риносинуситом. Пациенты с аспирининдуцированным респираторным заболеванием часто поступают в реанимационное отделение по поводу астматического статуса, остановки дыхания и шока. Более безопасны селективные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и эторикоксиб.

Патогенез аспирининдуцированного респираторного заболевания связывают с шунтированием метаболизма арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов. НПВС, подавляя синтез простагландинов в циклооксигеназном каскаде арахидоновой кислоты, способствуют переходу последней на липооксигеназный путь метаболизма. Как известно, под влиянием 5-липооксигеназы арахидоновая кислота преобразуется в лейкотриены С₄, D₄ и E₄, вызывающие бронхоспазм, избыточное выделение бронхиальной слизи, отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов (см. рис. 46-1). Для лечения аспирининдуцированного респираторного заболевания проводят десенсибилизацию ацетилсалициловой кислотой в нарастающих дозах, назначают антагонисты рецепторов лейкотриенов - зафирлукаст и монтелукаст. Ингибиторы ЦОГ-2 не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой в отношении бронхоспазма. У 8-10% лечение ацетилсалициловой кислотой создает опасность некардиогенного отека легких.

НПВС, подавляя синтез простагландина Е₂ и простациклина, в том числе их продукцию при участии ЦОГ-2, могут ухудшать почечный кровоток, фильтрацию, повышать секрецию вазопрессина (АДГ) и альдостерона. Нормально функционирующие почки справляются с недостатком простагландинов. Как правило, нефротоксическое действие НПВС развивается при циррозе печени с асцитом, алкоголизме, заболеваниях почек, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, у людей пожилого возраста, а также при гипонатриемии и гиповолемии, вызванных мочегонными средствами.

Наиболее частое нефротоксическое осложнение - задержка натрия и воды с развитием отеков и ростом АД. В тяжелых случаях присоединяется острая почечная недостаточность. У 1-2 больных из 10 000, принимающих НПВС, возникает интерстициальный нефрит. При длительном лечении индометацином, ибупрофеном и комбинированными препаратами возникает опасность хронического поражения почек, получившего название «анальгетическая нефропатия». Для этой патологии характерны прогрессирующее клиническое течение, двусторонняя атрофия почек, некроз и кальцификация почечных сосочков, инфекции и опухоли мочевыводящих путей. Фенилбутазон вследствие урикозурического действия может вызывать кристаллизацию мочевой кислоты в почечных канальцах.

Парацетамол, нимесулид, ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, индометацин, кеторолак, диклофенак могут вызывать острый цитолитический и холестатический гепатит. Заболеваемость гепатитом составляет 1 случай на 10 000 больных, регулярно принимающих НПВС. Механизмы гепатотоксичности обусловлены ухудшением микроциркуляции в печени, снижением активности ферментов митохондрий, разобщением окислительного фосфорилирования, развитием оксидативного стресса. Вызываемая НПВС энтеропатия сопровождается поступлением в печень бактериальных токсинов и цитокинов. Парацетамол при участии цитохрома Р-450 преобразуется в свободные радикалы, инициирующие в печени перекисное окисление липидов с развитием центролобулярных некрозов.

Установлена связь между приемом ацетилсалициловой кислоты детьми с вирусными инфекциями (гриппом, ветряной оспой) и возникновением у них синдрома Рейе - острой энцефалопатии в сочетании с жировой дистрофией печени и других внутренних органов. Это осложнение впервые описал в 1963 г. австралийский врач Ральф Кеннет Рейе. Чаще страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет. Известны редкие случаи заболевания у взрослых. Заболеваемость синдромом Рейе в настоящее время составляет 0,1 случай на 100 000 детей.

Синдром Рейе возникает через 3-7 сут после начала вирусной инфекции. Его прогрессирование может спонтанно останавливаться на любой стадии с выздоровлением через 5-10 сут, однако без лечения в 30-70% случаев осложнение заканчивается летальным исходом. В патогенезе основное значение имеет повреждение митохондрий печени под влиянием ацетилсалициловой кислоты и вирусных антигенов. Возникает дефицит карнитина с нарушением β-окисления длинно- и среднецепочечных жирных кислот, ухудшается утилизация аммиака в составе мочевины. Жирные кислоты и аммиак оказывают токсическое действие, особенно страдает головной мозг. Ацетилсалициловую кислоту не назначают в качестве жаропонижающего средства детям при острых вирусных инфекциях.

Психические и неврологические расстройства развиваются в 1% случаев, чаще при лечении ацетилсалициловой кислотой, индометацином и кеторолаком. Для «салицилизма» характерны головокружение, шум в ушах, снижение слуха и зрения, головная боль, одышка, психоз, судороги, сосудистый коллапс, дегидратация, дыхательный алкалоз в сочетании с метаболическим ацидозом. Головокружение и глухота обусловлены ростом давления в лабиринте, повреждением клеток улитки и спазмом микрососудов внутреннего уха.

Индометацин может вызывать головную боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания и мыслей, депрессию и судороги. Кеторолак у части больных вызывает головную боль, головокружение, нервозность, инсомнию, эйфорию или депрессию, парестезию, миалгию. Ибупрофен в больших дозах иногда вызывает токсическую амблиопию (ухудшение зрения).

Наконец, НПВС замедляют заживление переломов, провоцируют у чувствительных пациентов фотодерматоз и аллергические реакции в виде различных сыпей, отека Квинке, токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), диффузной интерстициальной пневмонии. Неселективные ингибиторы ЦОГ нарушают образование хрящевого матрикса.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, противопоказаны при язвенной болезни, бронхиальной астме, склонности к кровотечению, почечной недостаточности, заболеваниях печени, аллергии, после аортокоронарного шунтирования. При приеме во время беременности они создают опасность раннего закрытия артериального протока, хромосомных аберраций и кровотечения у плода. На период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Кроме того, индометацин не применяют при эпилепсии, паркинсонизме, психических расстройствах; индометацин и фенилбутазон - при нарушении кроветворения, сердечной недостаточности; ибупрофен - при патологии зрительного нерва.