Несовместимость при биотрансформации

В реакциях биотрансформации образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты обладают низкой растворимостью в липидах, но высокой - в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции и реабсорбции в почечных канальцах. Эндобиотики изменяются под влиянием специфических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных прототипов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например окисляются при участии изоферментов цитохрома Р-450 и конъюгируют с глюкуроновой кислотой.

В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и активность лекарственных средств, но и сами лекарства оказывают значительное влияние на функции ферментов их метаболизма. Индукторы в 3-4 раза ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют. В настоящее время известны более 300 лекарственных средств со свойствами индукторов. Как правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации - фенобарбитал, противоэпилептические средства (бензобарбитал, фенитоин, карбамазепин), анксиолитики, глюкокортикоиды, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин). Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450 (например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин активируют изофермент 3А4).

Несовместимость возникает, когда индукторы ускоряют метаболизм лекарственных средств, имеющих метаболический клиренс. Известны примеры уменьшения концентрации в крови и ослабления противосвертывающего эффекта антикоагулянта варфарина у пациентов, получавших в период антикоагулянтного лечения фенобарбитал или рифампицин. После приема индукторов дозу варфарина приходилось значительно повышать для поддержания терапевтической концентрации. После отмены индукторов метаболизм варфарина замедлялся, а содержание его в крови возрастало до уровня, приводящего к тяжелому геморрагическому состоянию, если вовремя не была проведена коррекция дозы.

Свойствами ингибиторов цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые антидепрессанты, антиаритмическое средство хинидин, противоопухолевые средства, фторхинолоны, антибиотики хлорамфеникол, эритромицин, кларитромицин. Под влиянием ингибиторов действие лекарственных средств, имеющих метаболический клиренс, усиливается и удлиняется, при этом возможно развитие токсических эффектов. Фторхинолоны ципрофлоксацин и в меньшей степени норфлоксацин как ингибиторы CYP1A2 увеличивают в 4-5 раз концентрацию теофиллина в крови, что сопровождается развитием его кардиотоксичности. Таким нежелательным взаимодействием не обладает ломефлоксацин. Сульфаметоксазол, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия при участии CYP2С9, повышает вероятность кровотечений. Хлорамфеникол потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом, получающих глибенкламид.

К развитию несовместимости приводят также ингибиторы специфических ферментов метаболизма лекарственных средств. Это может стать причиной серьезных осложнений лечения. Так, ингибиторы холинэстеразы, снижая активность бутирилхолинэстеразы, усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (прокаина, тетракаина) и других сложных эфиров. Ингибиторы альдегиддегидрогеназы дисульфирам, метронидазол, нитрофураны пролонгируют токсическое действие ацетальдегида. Такой эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма. Противоподагрическое средство, блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может вызывать тяжелую интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином, нарушая окисление этих антиметаболитов в неактивный продукт - 6-тиоуровую кислоту.