Механизм действия, применение, побочные эффекты

Коферментные формы витамина В₁₂ обладают различным биологическим значением. Метилкобаламин (СН₃В₁₂) регулирует синтез ДНК и метионина, дезоксиаденозилкобаламин (дезоксиВ₁₂) необходим для образования миелина нервной ткани (рис. 44-1).

Метилтетрагидрофолат (СН₃ТГФ) передает метильную группу (-СН₃) витамину В₁₂, в молекуле которого цианогруппа заменяется на метил.

Рис. 44-1.Метаболическая роль витамина В₁₂ и фолиевой кислоты. ДГФ - дигидрофолат; ТГФ - тетрагидрофолат; ТкII - транскобаламин II; УМФ - дезоксиуридинмонофосфат; ТМФ - тимидинмонофосфат

В дальнейшем СН₃В₁₂ метилирует гомоцистеин с образованием метионина - универсального донатора метильных групп, участвующего в синтезе белка, фосфолипидов, бетаина и холина.

Освобожденный от метильной группы тетрагидрофолат (ТГФ) присоединяет метилен (-СН₂) в виде мостика между 5-м и 10-м атомом азота, при этом образуется 5,10-метиленТГФ (5,10-СН₂ТГФ). Донатор метилена - аминокислота серин - превращается в глицин в реакции, катализируемой витамином В₆.

5,10-СН₂ТГФ с помощью метиленовой группы трансформирует предшественник пиримидиновых оснований - дезоксиуридинмоно-фосфат в компонент ДНК - тимидинмонофосфат. После отдачи метилена 5,10-СН₂ТГФ становится дигидрофолатом. Метаболический цикл завершается восстановлением дигидрофолата в ТГФ под влиянием дигидрофолатредуктазы.

При дефиците витамина В₁₂ в клетках эритропоэза нарушается репликация ДНК, созревание ядра отстает от созревания цитоплазмы. Гемопоэз становится неэффективным, так как в циркулирующую кровь поступают мегалобластические эритроциты. Мегалобласты инфильтрируют бронхи, кишечник, влагалище. В крови эти клетки быстро подвергаются гемолизу вследствие недостаточной активности глутатионредуктазы и низкого содержания восстановленного глутатиона. При тяжелом авитаминозе развиваются лейкопения, тромбоцитопения и даже панцитопения.

Дезоксиаденозилкобаламин как кофактор мутазы участвует в изомеризации L-метилмалоновой кислоты в янтарную. Метилмалоновая кислота подавляет продукцию миелина. У детей с метилмалоновой ацидурией и гомоцистеинурией уменьшается способность клеток синтезировать акцепторы для витамина В₁₂.

Наиболее частая причина гипо- и авитаминоза В₁₂ - уменьшение количества внутреннего фактора Касла при различных патологических состояниях:

• атрофии слизистой оболочки желудка у больных тяжелым хроническим гастритом, полипозом и сифилисом желудка;

• резекции желудка;

• продукции аутоантител к внутреннему фактору.

Авитаминоз развивается также при заболеваниях кишечника, панкреатите, заражении лентецом широким, дивертикулезе тонкого кишечника и синдроме слепой кишки (паразит и патогенные бактерии интенсивно потребляют витамин В₁₂).

Симптомами авитаминоза В₁₂ являются макроцитарная анемия и фуникулярный миелоз (демиелинизация, набухание и деструкция аксонов в коре головного мозга и боковых канатиках спинного мозга). У больных возникают парестезия, расстройства равновесия и координации движений, угнетены сухожильные рефлексы. При прогрессировании авитаминоза присоединяются параличи, амнезия, нарушения зрения центрального происхождения, галлюцинации, деменция, эпизоды потери сознания.

Для медицинских целей витамин В₁₂ получают методом микробиологического синтеза. Препараты вводят парентерально. Прием цианокобаламина внутрь в составе поливитаминных средств показан только при его дефиците в пище.

Цианокобаламини гидроксокобаламинвводят подкожно и внутримышечно, кобамамид- подкожно, внутримышечно и внутривенно. Гидроксокобаламин быстрее цианокобаламина превращается в коферментные формы, более прочно связывается с белками и длительнее находится в организме. Препарат дезоксиаденозилкобаламина кобамамид обладает анаболическим, гепатопротективным и липотропным влиянием.

Профилактическое применение цианокобаламина оправданно у строгих вегетарианцев, при резекции желудка, синдроме мальабсорбции. Инъекции необходимы 1 раз в месяц.

Для лечения макроцитарной анемии цианокобаламин вводят в больших дозах через день или ежедневно в течение 6-12 мес. Больные с неврологическими осложнениями, тромбоцитопенией, лейкопенией требуют немедленного введения эритроцитарной массы, цианокобаламина и фолиевой кислоты. При легких и среднетяжелых формах терапию можно отложить до постановки диагноза. Самочувствие улучшается через сутки, количество нормобластических эритроцитов (4,0-4,5 млн/мм³) восстанавливается спустя 10-20 сут, функции нервной системы нормализуются через много месяцев. Витаминотерапия уменьшает в крови уровень свободного железа за счет его включения в гемоглобин.

Лечение цианокобаламином неэффективно при дефиците железа в организме, инфекциях, воспалительных заболеваниях, опухолях, гипотиреозе, почечной недостаточности.

Препараты витамина В₁₂ назначают при постгеморрагической железодефицитной и апластической анемии, диабетической нейропатии, невралгии тройничного и языкоглоточного нервов, радикулите, параличах, психических заболеваниях, гепатите и циррозе печени, в периоде выздоровления после тяжелой операции. У детей витаминотерапия показана при недоношенности, гипотрофии, болезни Дауна, церебральном параличе, метилмалоновой ацидурии. Кобамамид включают в комплексную терапию миокардиодистрофии и миокардита.

Гидроксокобаламин нашел применение в качестве антидота при отравлении цианидами, например, в случаях передозировки нитропруссида натрия. Механизм антидотного действия - замена гидроксила на цианогруппу, при этом гидроксокобаламин превращается в цианокобаламин (химический антагонизм).

Цианокобаламин хорошо переносится больными и лишь изредка вызывает побочные эффекты: рост количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение свертывания крови, нервное возбуждение, тахикардию, боль в области сердца, аритмию (вследствие гипокалиемии), аллергические реакции. Гидроксокобаламин меньше цианокобаламина увеличивает свертывание крови. В эксперименте установлена способность цианокобаламина стимулировать развитие опухолей и лейкоза. Гидроксокобаламин и кобамамид не обладают канцерогенными свойствами.

Препараты витамина В₁₂ противопоказаны при тромбозах, тромбоэмболии, эритроцитозе, инфаркте миокарда, доброкачественных и злокачественных новообразованиях, оптической атрофии Лебера.

ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА

Фолиевая кислота была открыта английскими учеными. В 1932 г. Люси Уиллс описала лечебный эффект гидролизата дрожжей при макроцитарной анемии у индийских женщин в Бомбее. Гидролизат содержал фолиевую кислоту (от лат. folium - «лист»). В 1941 г. Генри Митчелл выделил фолиевую кислоту (витамин В_с) из листьев шпината.

Средняя суточная потребность в фолиевой кислоте - 50 мкг, она возрастает при беременности (до 400-800 мкг), кормлении грудным молоком (до 300-600 мкг), гемолитической анемии, выздоровлении после тяжелых операций. Дети в первом полугодии жизни должны получать 40 мкг/сут, во втором - 20 мкг/сут, в возрасте с 2 до 12 лет - 200 мкг/сут фолиевой кислоты.

Фолиевая кислота содержится в зеленых листьях растений, овощах, фруктах, злаках, бобах, сыре, печени, дрожжах, синтезируется микрофлорой кишечника. При кулинарной обработке продуктов может разрушаться до 90% витамина.

По химической структуре фолиевая кислота - птероилглутаминовая кислота. Основную часть ее молекулы составляет птеридиновое кольцо, связанное метиленовым мостиком с ПАБК. В свою очередь, ПАБК соединена амидной связью с L-глутаминовой кислотой.

Фармакокинетика

В пище фолиевая кислота находится в форме полиглутамата. Отщепление остатков глутаминовой кислоты катализирует фермент слизистой оболочки тонкого кишечника - фолатдеконъюгаза (птероил-γ-глутамилкарбоксипептидаза). Ее активность снижается при хроническом алкоголизме, тропическом и нетропическом спру (от англ. sprue).

В энтероцитах фолиевая кислота сначала восстанавливается дигидрофолатредуктазой в ТГФ, затем, присоединяя метил, превращается в 5-СН₃ТГФ, поступающий в кровь. 5-СН₃ТГФ участвует в энтерогепатической циркуляции.

В крови ТГФ и в меньшей степени 5-СН₃ТГФ связываются с альбуминами (60-70%). Концентрация фолатов в крови составляет 420 нг/мл, при концентрации ниже 4 нг/мг возникают симптомы авитаминоза. Общее содержание фолатов в организме - 5-10 мг (наибольшее количество находится в печени и спинномозговой жидкости). Фолиевая кислота элиминируется почками.

Дефицит фолиевой кислоты возникает при заболеваниях кишечника и печени, злоупотреблении алкоголем, гемолитической анемии. Всасывание фолиевой кислоты нарушают противозачаточные и противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал, примидон). Последние как индукторы метаболизма также ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени. Метотрексат и триметоприм ингибируют дигидрофолатредуктазу.

Фолиевая кислота активно транспортируется через плаценту к плоду, создавая концентрацию в его плазме и эритроцитах соответственно в 5 и 2 раза более высокую, чем в плазме и эритроцитах матери. Витамин выделяется с грудным молоком в количестве 50-60 мкг/л.