ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА

Фибринолиз и растворение сосудистых тромбов тормозят кислоты - аналоги лизина и антиферментные средства.

Аминокапроновая кислота- производное лизина. Как известно, активный центр плазмина, взаимодействуя с лизином в молекулах фибрина и фибриногена, катализирует лизис этих белков. Аминокапроновая кислота по конкурентному принципу блокирует активный центр плазмина. При ее введении сохраняются фибрин и фибриноген, стабилизируются тромбы.

Аналогичное действие оказывают аминометилбензойнаяи транексамовая кислоты.Аминометилбензойная кислота в 3 раза, транексамовая кислота в 10 раз активнее аминокапроновой кислоты как ингибиторы фибринолиза.

При длительном введении аминокапроновой кислоты в больших дозах (>24 г/сут в течение 6 сут) могут возникать кровотечения, обусловленные нарушением адгезии и агрегации тромбоцитов.

Аминокапроновая кислота ингибирует систему комплемента, протеолитические ферменты крови, продукцию кининов, стимулирует антитоксическую функцию печени, повышает АД у больных артериальной гипертензией.

Аминокапроновая, аминометилбензойная и транексамовая кислоты хорошо (60%) всасываются из кишечника и создают максимальную концентрацию в крови через 2-3 ч. Около 10-15% дозы подвергается биотрансформации в печени, остальное количество выводится в неизмененном виде почками. Период полуэлиминации составляет 2 ч. Препараты кумулируют при почечной недостаточности. Их действие сохраняется на протяжении 1-3 сут после отмены.

Ингибитором ферментов является полипептид основного характера - апротинин.Его получают из поджелудочной железы (пантрипин^♠, гордокс^♠), околоушной железы (контрикал^♠) и легких (ингитрил^♠) крупного рогатого скота. Апротинин, образуя неактивные комплексы с трипсином, плазмином (в том числе ассоциированным со стрептокиназой), калликреином, другими протеазами и гепарином, вызывает следующие эффекты:

• подавляет фибринолиз;

• уменьшает активацию фактора свертывания крови XII;

• тормозит продукцию кининов при участии калликреина (брадикинина - в крови, каллидина - в тканях);

• препятствует развитию воспаления в дыхательных путях - блокирует протеолитическую активацию вирусов, ингибирует триптазу тучных клеток, тормозит миграцию лейкоцитов, продукцию фактора некроза опухоли-α, интерлейкинов-6 и -8;

• проявляет противоаллергические свойства при бронхиальной астме - ингибирует аллергенные протеазы, уменьшает выделение гистамина, продукцию лейкотриенов, кининов, простагландинов, интерлейкинов-4, -5, -8, фактора некроза опухоли-α, NO, миграцию лейкоцитов, восполняет дефицит эндогенного α₁-антитрипсина;

• ослабляет повреждающее влияние трипсина на поджелудочную железу при панкреатите.

Антиферментные средства после внутривенного вливания сразу же создают максимальную концентрацию в крови, но она быстро снижается из-за экскреции почками, при этом апротинин подвергается биотрансформации в эпителии проксимальных извитых канальцев. Период полуэлиминации апротинина колеблется в широких пределах - от 4060 мин до 7-12 ч в зависимости от качества препаратов и функционального состояния почек.

Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, вызванных активацией фибринолиза и гипофибриногенемией. Такие состояния возникают при передозировке тромболитических средств, мелене новорожденных, циррозе печени, портальной гипертензии. Ингибиторы фибринолиза останавливают носовые кровотечения, желудочные кровотечения на почве язвенной болезни, легочные кровотечения при туберкулезе, бронхоэктазах, митральном стенозе, артериальной гипертензии, а также кровотечения после операций на органах, богатых тканевым активатором плазминогена.

Антагонизм с кининами и протеолитическими ферментами позволяет использовать ингибиторы фибринолиза при травматическом, септическом шоке, ожогах, сотрясении мозга, менингите. Апротинин применяют при остром панкреатите. Разрабатывают методы ингаляционного применения аэрозоля апротинина при пневмонии, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидозе.

Лечение ингибиторами фибринолиза проводят под контролем уровня фибриногена и активности плазмина в крови. Кроме того, при применении антиферментных средств определяют активность амилазы и других ферментов в крови и моче.

При приеме аминокапроновой кислоты и ее аналогов могут возникать головокружение, тошнота, диарея, симптомы, напоминающие воспаление верхних дыхательных путей, изредка развивается миопатия. Передозировка опасна развитием тромбозов и тромбоэмболий.

Антиферментные средства как полипептиды вызывают анафилактические реакции - падение АД, расстройство мозгового кровообращения. Иногда перед их введением проверяют индивидуальную чувствительность с помощью кожной пробы. При длительном применении апротинин создает опасность почечной недостаточности вследствие нарушения протеолитического баланса.

Ингибиторы фибринолиза противопоказаны при индивидуальной непереносимости, повышенном свертывании крови, высоком риске тромбоэмболических состояний, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, почечной недостаточности, беременности, грудном вскармливании.