Лекция 44. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ МАКРОЦИТАРНОЙ АНЕМИИ

ВИТАМИН В₁₂

Средняя суточная потребность в витамине В₁₂ составляет 2-5 мкг, минимальная гигиеническая норма - 1 мкг. Витамин В₁₂ образуется микрофлорой кишечника, поэтому он содержится в продуктах животного происхождения - мясе, печени (10 мкг/100 г). Меньшее количество витамина находится в молоке, сыре, яйцах, рыбе. Он отсутствует в растениях, за исключением бобовых, у которых образуется клубеньковыми бактериями. Вегетарианцы могут получать достаточное количество витамина В₁₂, употребляя в пищу бобовые.

История изучения витамина В₁₂ насчитывает более 180 лет и две Нобелевские премии.

В 1824 г. Томас Аддисон описал клинические признаки макроцитарной анемии, в 1872 г. Антон Бирмер предложил называть это заболевание прогрессирующей пернициозной анемией (от лат. perniciosus - «гибельный»). В 1925 г. Джордж Уипл установил, что в печени образуются стимуляторы эритропоэза. В 1934 г. Уипл, Джордж Майнот и Уильям Мерфи получили Нобелевскую премию за открытие лечебного эффекта сырой печени при макроцитарной анемии (требовалось съедать более 200 г/сут). Спустя несколько лет были получены экстракты печени, обладающие ее терапевтическим эффектом, - поливитамины (витогепат^♠) и сирепар. В 1929 г. Уильям Касл предсказал участие внутреннего фактора в механизме всасывания в кровь внешнего противоанемического фактора. В конце 1940-х гг. Риккс, Смит и Паркер идентифицировали внешний фактор Касла как витамин В₁₂ и выделили его в кристаллической форме. Биохимик Дороти Кроуфут-Ходжкин установила химическую структуру и механизм действия витамина В₁₂. За это исследование она в 1964 г. была удостоена Нобелевской премии по химии.

Известно, что в конце 1937 г. выдающийся английский драматург Джордж Бернард Шоу (1856-1950) заболел макроцитарной анемией. До этого в течение более 50 лет Шоу был строгим вегетарианцем. Он категорически возражал против лечения инъекциями печеночного экстракта. Друг и сосед Шоу, Сэн-Джон Эрвин, рассказывал: «Жена Шоу, Шарлотта, все уладила сама. Если печеночные инъекции необходимы для его выздоровления, значит, он будет делать их, несмотря на все свои вегетарианские убеждения. Шоу подчинился. Шарлотта стала бы делать уколы и насильно, если бы он вздумал сопротивляться». Шоу вскоре выздоровел и вернулся к творческой деятельности (Хьюз Э. Бернард Шоу. Серия биографий «Жизнь замечательных людей». - М.: Молодая гвардия, 1968).

Молекула витамина В₁₂ состоит из хромофорной и нуклеотидной части. Хромоформая часть представляет собой порфирин с четырьмя восстановленными пиррольными кольцами и атомом кобальта, связанным с цианогруппой (цианокобаламин), гидроксилом (гидроксокобаламин), метилом (метилкобаламин) или дезоксиаденозилом (дезоксиадено-зилкобаламин). По химическому строению хромофор напоминает гем. Препараты витамина В₁₂ нельзя вводить в одном шприце с тиамином (витамином В₁^♠) и пиридоксином (витамином В₆^♠), так как кобальт их разрушает. Кроме того, витамин В₁₂ усиливает аллергизирующее влияние тиамина.

Фармакокинетика

В желудке и тонком кишечнике витамин В₁₂ освобождается от белков пищи и присоединяет внутренний фактор Касла - гликопротеин с молекулярной массой 59 кДа. Внутренний фактор образуется в париетальных (обкладочных) клетках желез желудка. Биодоступность витамина В₁₂ в комплексе с внутренним фактором достигает 80-90%, без него - снижается до 0-30%.

В тонком кишечнике комплекс витамина В₁₂ с внутренним фактором Касла связывается с белковым рецептором на энтероцитах и пиноцитозом доставляется в кровь. Для всасывания необходимы затраты энергии, присутствие желчи, ионов кальция и нейтральная среда, создаваемая натрия гидрокарбонатом сока поджелудочной железы. При избытке в пище витамин В₁₂ всасывается в кровь простой диффузией по градиенту концентрации.

β-Глобулин крови транскобаламин II транспортирует витамин В₁₂ в печень, костный мозг и селезенку. Известен наследственный дефицит транскобаламина II. Транскобаламины I и III, связывая витамин В₁₂, выключают его из реакций метаболизма.

Около 90% количества витамина В₁₂ (1-10 мг) находится в печени, ежедневно используется 0,5-8,0 мкг. Около 3 мкг витамина В₁₂ каждый день секретируется с желчью в кишечник, из этого количества 50-60% повторно всасывается в кровь. При заболеваниях печени и кишечника энтерогепатическая циркуляция нарушается, что сопровождается развитием авитаминоза.

Нормальная концентрация витамина В₁₂ в плазме крови составляет 200-900 пг/мл, при концентрации ниже 150 пг/мл возникают симптомы авитаминоза.