Лекция 18. НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА

Неингаляционные наркозные средства вводят внутривенно, внутримышечно и внутрикостно. Снотворное средство группы уретанов гедонал предложил основоположник отечественной фармакологии Николай Павлович Кравков. Впервые, в 1909 г., неингаляционный наркоз гедоналом провел хирург Сергей Петрович Федоров в Госпитальной хирургической клинике Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга. Операция ампутации голени прошла без осложнений. Наркоз гедоналом вскоре стал известен за рубежом, где получил название «русский наркоз». Гедонал не угнетает дыхательный центр и лишь умеренно снижает АД. В настоящее время его не используют из-за слабого наркозного эффекта.

Н.П. Кравков предложил также комбинированный наркоз гедоналом и хлороформом. Тиопентал натрия применяют с 1935 г.

Неингаляционные наркозные средства в зависимости от длительности действия классифицируют на 3 группы.

• Средство короткого действия (3-5 мин): пропофол.

• Средства средней продолжительности действия (5-30 мин): кетамин, гексобарбитал, тиопентал натрия.

• Средство длительного действия (0,5-2 ч): натрия оксибутират.

Неингаляционные наркозные средства применяют для вводного, комбинированного наркоза и самостоятельно при кратковременных операциях.

Пропофол(2,6-диизопропилфенол) используют в форме изотонической жировой эмульсии для внутривенного вливания (в 1 мл содержится 100 мг липидов). Пропофол является антагонистом NMDA-рецепторов, усиливает ГАМК-ергическое торможение, блокирует потенциалозависимые кальциевые каналы нейронов. Он оказывает нейропротективное действие и ускоряет восстановление функций головного мозга после гипоксического повреждения. Подавляет перекисное окисление липидов, уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов и простагландинов. В метаболизме пропофола значительную роль играет внепеченочный компонент, неактивные метаболиты выводятся почками.

Пропофол вызывает анестезию через 30 с после введения. В месте инъекции возможна сильная боль, но флебит и тромбоз возникают редко. Пропофол применяют для вводной анестезии, поддержания анестезии, обеспечения седативного действия без выключения сознания у больных, которым проводят диагностические процедуры и интенсивную терапию.

Во время индукции наркоза иногда появляются подергивания скелетных мышц и судороги, развивается остановка дыхания в течение 30 с, обусловленная снижением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу и ацидозу. Угнетение дыхательного центра потенцируют опиоидные анальгетики. Пропофол, расширяя периферические сосуды, кратковременно снижает АД у 30% пациентов. Вызывает брадикардию, уменьшает мозговой кровоток и потребление кислорода мозговой тканью. Для наркоза пропофолом нехарактерны аритмия и ишемия миокарда, хотя он потенцирует аритмогенное действие эпинефрина.

Пробуждение после наркоза пропофолом быстрое, изредка возникают тремор, судороги, галлюцинации, астения, тошнота и рвота, повышается внутричерепное давление. Известны случаи послеоперационной лихорадки, сексуального растормаживания, анафилактических реакций. Жировая эмульсия пропофола служит хорошей средой для размножения микроорганизмов, поэтому при его использовании необходимо тщательно соблюдать правила асептики. Безопасная продолжительность инфузии жировой эмульсии пропофола не превышает 8-12 ч.

Пропофол противопоказан при аллергии, гиперлипидемии, расстройствах мозгового кровообращения, беременности (проникает через плаценту и вызывает неонатальную депрессию), детям в возрасте до 1 мес. Пропофол применяют с осторожностью у пациентов с эпилепсией, заболеваниями дыхательной, сердечно-сосудистой систем, печени и почек, при гиповолемии.

Кетаминпри внутривенном введении вызывает наркоз длительностью 5-10 мин, при внутримышечном введении наркоз продляется до 30 мин. Имеется опыт эпидурального применения кетамина, что пролонгирует его наркозный эффект до 10-12 ч. Норкетамин, активный метаболит кетамина, оказывает анальгетическое действие в течение 3-4 ч после окончания наркоза.

Наркоз кетамином получил название «диссоциативная анестезия»: пациент не чувствует боли (ощущает ее как бы в стороне), сознание частично утрачивается, но сохраняются рефлексы, повышается тонус скелетных мышц. Кетамин нарушает проведение нервных импульсов по специфическим и неспецифическим путям к ассоциативным зонам коры, в частности прерывает таламокортикальные связи.

Синаптические механизмы действия кетамина многообразны. Он является неконкурентным антагонистом возбуждающего медиатора головного мозга глутаминовой кислоты в отношении NMDA-рецепторов.

NMDA-рецепторы имеют 6 сайтов связывания лигандов: глутаминовой кислоты, глицина, полиаминов, фенциклидина, ионов магния и цинка. Эти рецепторы повышают проницаемость каналов для ионов кальция, натрия и калия. Кетамин взаимодействует с РСР-сайтом NMDA-рецептора - участком связывания фенциклидина, что нарушает вход Na⁺ и Ca²⁺ и деполяризацию нейрональной мембраны. Эффект кетамина развивается только в присутствии глутаминовой кислоты. Это означает, что кетамин блокирует открытые ионные каналы.

Кроме того, кетамин стимулирует выделение энкефалинов и β-эндорфина, прямо активирует опиоидные μ-рецепторы в задних рогах спинного мозга, угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина. Последний эффект проявляется тахикардией, подъемом АД и внутричерепного давления. Кетамин расширяет бронхи.

При выходе из кетаминового наркоза возможны бред, галлюцинации, двигательное возбуждение. Эти нежелательные явления предупреждают введением дроперидола или седативных анксиолитиков.

Важным терапевтическим эффектом кетамина является нейро-протективный, антиэксайтотоксический (от греч.anti - «против», англ. excite - «возбуждать»). Как известно, в первые минуты гипоксии мозга происходит массивный выброс глутаминовой кислоты. Последующая активация NMDA-рецепторов сопровождается увеличением концентрации Ca²⁺, Na⁺ и осмотического давления во внутриклеточной среде. В результате нейроны набухают и погибают. Кетамин как антагонист NMDA-рецепторов устраняет перегрузку нейронов ионами и связанный с этим неврологический дефицит.

Противопоказания к применению кетамина: нарушения мозгового кровообращения, артериальная гипертензия, эклампсия, сердечная недостаточность, эпилепсия и другие судорожные заболевания. Наркоз кетамином опасен у детей вследствие нарушения формирования дендритов ГАМК-ергических нейронов, отрицательного влияния на функции митохондрий и фрагментации ДНК.

Барбитураты гексобарбитали тиопентал натрияпосле внутривенного введения вызывают наркоз очень быстро - «на конце иглы». Наркозный эффект сохраняется 20-25 мин. Метаболизм гексобарбитала и тиопентала натрия различается. Гексобарбитал быстро окисляется цитохромом Р-450 печени в метаболиты, лишенные наркозного действия. Тиопентал натрия депонируется в жировой ткани и окисляется в печени со скоростью 15% дозы в час. Полное окисление однократной дозы тиопентала натрия происходит за 40 ч. Выход тиопентала натрия из жировых депо вызывает посленаркозные сонливость и депрессию.

Седативный, снотворный, противосудорожный и наркозный эффекты барбитуратов обусловлены угнетением ретикулярной формации среднего мозга и ослаблением ее активирующего влияния на кору больших полушарий. Барбитураты как агонисты барбитуратных рецепторов в ГАМК-ергических синапсах аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМК_А-рецепторы. Они также тормозят выделение ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют рецепторы α -амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) (квисквалатные рецепторы).

Во время наркоза барбитуратами рефлексы угнетаются не полностью, повышается тонус скелетных мышц за счет н-холиномиметического эффекта. Интубация гортани при барбитуровом наркозе без применения миорелаксантов недопустима из-за опасности ларингоспазма. Барбитураты не обладают самостоятельным анальгетическим действием.

Барбитураты угнетают дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не к рефлекторным гипоксическим стимулам от каротидных клубочков. Увеличивают секрецию бронхиальной слизи, независимую от м-холинорецепторов, поэтому этот эффект не устраняется атропином. Барбитураты активируют центр блуждающего нерва с развитием брадикардии и бронхоспазма, вызывают артериальную гипотензию, так как угнетают сосудодвигательный центр, блокируют н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.

Гексобарбитал и тиопентал натрия противопоказаны при заболеваниях печени, почек, сепсисе, лихорадке, гипоксии, сердечной недостаточности, воспалительных процессах в носоглотке. Гексобарбитал не вводят больным с паралитической непроходимостью кишечника (угнетает моторику), тиопентал натрия не применяют при порфирии, шоке, коллапсе, сахарном диабете, бронхиальной астме.

Натрия оксибутиратпри внутривенном введении вызывает наркоз через 30-40 мин, продолжительность наркоза составляет 0,5-2 ч.

Натрия оксибутират имеет строение γ-оксимасляной кислоты (ГОМК). В организме она превращается в ГАМК, которая регулирует процессы торможения во многих отделах ЦНС (коре больших полушарий, мозжечке, стриатуме, паллидуме, спинном мозге). ГОМК и ГАМК уменьшают выделение возбуждающих нейромедиаторов и усиливают постсинаптическое торможение, активируя ГАМК_А-рецепторы. При наркозе натрия оксибутиратом рефлексы частично сохраняются, хотя наступает значительная миорелаксация. Расслабление скелетных мышц обусловлено специфическим тормозящим влиянием ГАМК на спинной мозг.

Натрия оксибутират не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры, сердце, умеренно повышает АД, так как сенсибилизирует α-адренорецепторы сосудов к действию катехоламинов. Является сильным антигипоксантом.

ГОМК, превращаясь в янтарный полуальдегид, образует систему «ГОМК-янтарный полуальдегид». Эта система участвует в транспорте ионов водорода в дыхательной цепи митохондрий, улучшает окисление пирувата и лактата с ликвидацией внутриклеточного ацидоза. ГОМК через янтарный полуальдегид превращается в янтарную кислоту - важный субстрат окисления. Благодаря этим метаболическим эффектам усиливается синтез макроэргов, облегчается поступление в клетки ионов калия (ликвидируется гипокалигистия, но может возникать гипокалиемия, что потребует коррекции с помощью препаратов калия).

Натрия оксибутират применяют для вводного и базисного наркоза, обезболивания родов, в качестве противошокового средства, в комплексной терапии гипоксии, включая гипоксию головного мозга. Он противопоказан при миастении, гипокалиемии, с осторожностью назначают при токсикозе беременных, сопровождающемся артериальной гипертензией.

Лекция 19. ЭТАНОЛ

Этанол- прозрачная летучая жидкость с характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняется, горит, смешивается в любых соотношениях с водой, диэтиловым эфиром, хлороформом.

Слово «алкоголь» происходит от арабских слов (al-)kuhl - «сурьма, антимоний»; (al-)kuhul - «алкоголь, спирт»;(al-)kahala - «подмазывать, подкрашивать». В средние века в Европе слово alco(h)ol употребляли для обозначения мельчайшего порошка, пудры или очищенной (дистиллированной) воды. Слово «спирт» имеет латинское происхождение: spiro - «дую, дышу».

Этанол является хорошим растворителем благодаря сочетанию в молекуле полярного гидроксила и неполярного этилового радикала. Этанол используют для приготовления настоек, экстрактов и лекарственных форм для наружного применения. В организме вырабатывается небольшое количество эндогенного этанола, в крови его концентрация составляет от 0,004 до 0,01%.

Изобретение способа перегонки и получения этанола связывают с деятельностью арабского алхимика Рагеза, который в поисках философского камня случайно выделил этанол. В Европе этанол был получен в XIII в. и вначале применялся как универсальное лечебное средство. Его употребление вышло из-под контроля врачей в XIV в. во время пандемии чумы.

Большой вклад в исследование токсического действия этанола внесли отечественные физиологи, фармакологи и клиницисты И.М. Сеченов, И.П. Павлов, Н.П. Кравков, В.М. Бехтерев, С.С. Корсаков.

Этанол оказывает местное, рефлекторное и резорбтивное действие. В медицинской практике используют главным образом местное действие. Иногда слабые растворы этанола в виде столовых вин, пива, кумыса кратковременно и в ограниченном объеме назначают больным в период реконвалесценции для повышения аппетита и восстановления функций пищеварительного тракта. В критических случаях этанол вводят в состав смесей для парентерального питания (50-70 г/сут): при окислении в организме 100 г этанола выделяется примерно 700 ккал энергии.

Употребление небольших количеств красного вина (до 50 мл в пересчете на абсолютный спирт) уменьшает агрегацию тромбоцитов, концентрацию атерогенных ЛНП, глюкозы у больных сахарным диабетом 2-го типа, повышает концентрацию противодействующих атеросклерозу ЛВП. Возможно, противоатеросклеротический эффект оказывают антиоксидантные полифенолы красного вина, хотя экспериментально это не подтверждено.

Прием крепких алкогольных напитков для повышения устойчивости к холоду неоправдан, так как под влиянием этанола не только усиливается теплопродукция, но в значительно большей степени повышается теплоотдача. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла, одновременно возрастает потеря тепла в результате радиации и потоотделения, утрачивается психический контроль над опасностью переохлаждения. Применение этанола в небольших дозах допустимо для профилактики простуды после свершившегося переохлаждения и возвращения пострадавшего в тепло.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ

• Вяжущее действие - результат дегидратации белков эпителия кожи. Этанол 96% применяют для профилактики пролежней и предупреждения образования пузырей при ожогах.

• Раздражающее действие - возбуждение чувствительных нервных окончаний липофильными молекулами этанола, способными быстро проникать в глубокие слои кожи. Проявляется жжением, гиперемией. Этанол 20-40% используют для согревающих компрессов, растирания при обморожениях.

• Местное анестезирующее действие - потеря чувствительности, наступающая вслед за раздражением. Применяется при ожогах. Этанол 96% вводят в нервные стволы и симпатические ганглии при невралгии тройничного нерва, неоперабельных опухолях.

• Бактерицидное действие - следствие дегидратации и денатурации белков бактерий

В водном растворе максимальными бактерицидными свойствами обладает 96% этанол, его используют для стерилизации хирургических инструментов. В белковой среде наиболее выраженное бактерицидное действие оказывает 70% этанол, у которого слабее вяжущие свойства и поэтому выше способность проникать в глубокие слои кожи, потовые и сальные железы. Этанол в концентрации 70% применяют для обработки рук хирурга и операционного поля.