Антагонисты фолиевой кислоты

Метотрексат (Methotrexate) – аналог фолиевой кислоты; необратимо ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. В связи с этим нарушается образование пуриновых оснований, тимидилата и, соответственно, синтез ДНК и деление клеток. Метотрексат обладает противоопухолевыми, иммуносупрессорными и противовоспалительными свойствами.

Назначают метотрексат внутрь, внутривенно и внутримышечно при раке мочевого пузыря, хорионэпителиоме матки, остром лимфобластном лейкозе. В относительно низких дозах метотрексат применяют при ревматоидном артрите в качестве противовоспалительного и иммуносупрессорного средства.

Побочные эффекты метотрексата:

– язвенный стоматит;

– гастрит;

– диарея;

– угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения);

– нефротоксичность.

Для уменьшения побочных эффектов метотрексата назначают кальция фолинат(Calcium folinate; лейковорин кальций; citrovorum factor; фолиниевая кислота; Ν-5-формилтетрагидрофолат) – антидот антагонистов фолиевой кислоты, который в присутствии метотрексата может превращаться в коэнзимы без превращения дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолат. Так как нормальные клетки, в отличие от клеток опухолей, способны концентрировать фолиниевую кислоту, назначение кальция фолината – предупреждать гибель неопухолевых клеток от токсического действия метотрексата; препятствует угнетающему действию на костный мозг. На фоне кальция фолината возможно повышение дозы метотрексата. Применяют кальция фолинат внутримышечно или внутривенно.

Аналоги пуринов

Меркаптопурин (Mercaptopurine; 6-меркаптопурин) – тиоаналог гипоксантина, который является предшественником аденина и гуанина. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксаденингуанинфосфорибозилтрасферазу и таким образом нарушает синтез нуклеотидов. Препарат назначают внутрь при острых лейкозах, хроническом миелолейкозе, хорионэпителиоме матки.

Тиогуанин (Tioguanine) – антиметаболит пуринов; по структуре и механизму действия сходен с меркаптопурином. Оказывает избирательное влияние на клетки костного мозга. Назначают внутрь при острых лейкозах, эритремии.

Побочное действие меркаптопурина и тиогуанина – угнетение костного мозга.

Флударабин (Fludarabine) ингибирует ДНК-полимеразу и нарушает синтез ДНК. Ингибирует РНК-полимеразу и нарушает синтез белков. Вводят внутривенно при хроническом лимфолейкозе.

Аналоги пиримидина

Фторурацил(Ftoruracil; 5-флуороурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Фторурацил вводят внутривенно при раке пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, шейки матки.

Побочные эффекты: угнетение костного мозга, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта.

Тегафур (Tegafur; фторафур) – пролекарство; в организме превращается в 5-фторурацил, который ингибирует тимидилатсинтетазу и урацилсинтетазу, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот. Препарат назначают внутрь при раке желудка, толстой и прямой кишки.

Капецитабин(Capecitabine) в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы превращается в 5-фторурацил, активность которого в опухоли в 4 раза выше, чем в здоровых тканях. Назначают внутрь при раке молочной железы и толстой кишки.

Цитарабин (Cytarabine) – цитозина арабинозид. Ингибирует ДНК-полимеразу. Оказывает выраженное влияние на лейкоциты (фосфорилирование цитарабина происходит наиболее интенсивно в миелобластах, лимфобластах и лимфоцитах). Вводят внутривенно при острых лейкозах, лимфогранулёматозе.

Побочное действие – угнетение костного мозга.

Гемцитабин (Gemcitabine) – аналог цитарабина. Метаболиты гемцитабина встраиваются в ДНК и нарушают её синтез. Препарат вводят внутривенно при раке поджелудочной железы (препарат выбора), немелкоклеточном раке лёгкого, раке мочевого пузыря. .

Алтретамин (Altretamin; гексален) – препарат, метаболиты которого образуют ковалентные связи с ДНК. Назначают внутрь при раке яичника.