Гидразид изоникотиновой кислоты и его производные

Изониазид(Isoniazid) – синтетическое соединение; гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК). Действует избирательно на микобактерии туберкулёза (нарушает синтез миколиевых кислот в клеточной оболочке микобактерий). Оказывает бактерицидное действие на делящиеся микобактерии и бактериостатическое – на покоящиеся микобактерии. Хорошо проникает внутрь клеток, в спинномозговую жидкость, в плевральную жидкость. В связи с этим эффективен в отношении микобактерий, которые находятся не только внеклеточно, но и внутри клеток (например, в макрофагах), а также в казеозных очагах. Препарат назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно.

Биотрансформация изониазида происходит путём его ацетилирования. У разных людей скорость ацетилирования изониазида различна, поэтому t_1/2 изониазида у «быстрых ацетилаторов» около 1 ч, а у «медленных ацетилаторов» – 2,5 ч.

Побочные эффекты изониазида:

1) аллергические реакции;

2) периферическая полинейропатия (образует пиридоксальгидразон и нарушает обмен пиридоксина);

3) неврит зрительного нерва;

4) нарушения ЦНС: бессонница, двигательное возбуждение (могут быть судороги), психотические реакции, связанные с:

- ингибированием глутаматдекарбоксилазы и нарушением образования ГАМК из глутаминовой кислоты;

- ингибированием моноаминоксидазы (МАО);

5) нарушения функции печени;

6) повышение артериального давления;

7) гинекомастия, дисменорея;

8) гипергликемия.

Особенно выражены побочные эффекты у «медленных ацетилаторов». Противопоказан изониазид при эпилепсии, острой печёночной недостаточности, значительной артериальной гипертензии.

Фтивазид (Ftivazide) и метазид (Metazide) по сравнению с изониазид ом менее эффективны; применяются при непереносимости изониазида.

Антибиотики

Рифамицины. К рифамицинам относятся рифампицин, рифамицин, рифабутин.

Рифампицин (Rifampicin) – антибиотик широкого спектра действия. Действует на стрептококки, пневмококки, стафилококки (в том числе устойчивые к бензилпенициллину), менингококки, гонококки, гемофильную палочку, хламидии, легионеллы, микоплазмы, микобактерии лепры.

На микобактерии туберкулёза рифампицин действует бактерицидно, нарушая синтез РНК. Эффективен в отношении внутриклеточных форм бактерий и микобактерий в казеозных очагах. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; хорошо распределяется; пик действия через 2–4 ч; t_1/2 – 5 ч.

Назначают рифампицин внутрь или внутривенно при туберкулёзе, а также при отитах, бронхитах, пневмониях, пиелонефрите, холецистите, остеомиелите, гонорее и лепре.

В сочетании с доксициклином рифампицин является препаратом выбора при бруцеллёзе.

К рифампицину быстро развивается устойчивость микобактерий. Поэтому препарат назначают только в комбинациях с другими противотуберкулёзными средствами.

Побочные эффекты рифампицина:

- тошнота;

- головокружение;

- атаксия;

- нарушения функции печени;

- тромбоцитопения;

- аллергические реакции;

- окрашивание слёзной жидкости, слюны, пота, мочи в оранжевый цвет.

Рифампицин – индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому при одновременном назначении других лекарственных средств (глюкокортикоидов, препаратов половых гормонов) эффективность этих средств может снижаться.

Рифамицин (Rifamycin) плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Поэтому препарат вводят внутримышечно или внутривенно при туберкулёзе, сепсисе, бактериальных заболеваниях дыхательных путей, ЛОР-органов, желчевыводящих путей. В виде ушных капель рифамицин применяют при наружном и среднем отитах.

Рифабутин (Rifabutine) назначают внутрь при туберкулёзе. Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что ведёт к снижению синтеза аминокислот.

Аминогликозиды. К аминогликозидам относятся стрептомицин, канамицин и амикацин.

Стрептомицин (Streptomycin) был первым эффективным противотуберкулёзным антибиотиком. За открытие стрептомицина S. A. Waksman (США) в 1952 г. получил Нобелевскую премию.

Стрептомицин (полярное соединение) плохо проникает в клетки и действует в основном на внеклеточные микобактерии. К стрептомицину быстро развивается резистентность микобактерий.

Стрептомицин – антибиотик широкого спектра действия; применяется при лечении чумы, бруцеллёза, туляремии.

Канамицин(Kanamycin) и амикацин (Amikacin) действуют на микобактерии, устойчивые к стрептомицину.

Антибиотики из других групп.

Циклосерин (Cycloserin) – антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез пептидогликана и таким образом уменьшает прочность клеточной стенки бактерии и применяется в основном при туберкулёзе, а также при инфекциях мочевыводящих путей.

Капреомицин (Capreomycin) – полипептидный антибиотик; нарушает синтез белков микроорганизмов. На Mycobacterium tuberculosis действует бактериостатически. Эффективен в отношении внутриклеточных возбудителей. Применяют при легочных формах туберкулёза; вводят внутримышечно.

Биомицин (Viomycin) – антибиотик широкого спектра действия. Противотуберкулёзное средство II ряда. Может оказывать токсическое действие на слуховой нерв.

Фторхинолоны

Ломефлоксацин (Lomefloxacin) чаще других фторхинолонов применяют при лечении туберкулёза. Противотуберкулёзными свойствами обладают также ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) и офлоксацин (Ofloxacin).

Тиоамиды

Этионамид (Ethionamide) и протионамид (Prothionamide) нарушают синтез миколевых кислот в оболочке микобактерий туберкулёза. Действуют на внеклеточные и внутриклеточные формы микобактерий. Назначаются внутрь.

46.5. Противотуберкулёзные средства из других групп

Этамбутол (Ethambutol) действует туберкулостатически на внеклеточные и внутриклеточные микобактерии. Устойчивость микобактерий к этамбутолу развивается медленно. Препарат назначают внутрь.

Побочные эффекты этамбутола:

– тошнота;

– головная боль;

– неврит зрительного нерва (нарушается цветовое зрение);

– артралгии (снижение экскреции мочевой кислоты);

– кожные сыпи.

Пиразинамид (Pyrazinamide) – синтетическое противотуберкулёзное средство. Назначают внутрь в составе комбинированной терапии туберкулёза.

Побочные эффекты пиразинамида:

– артралгия;

– кожные сыпи;

– диспепсия;

– вестибулярные нарушения;

– дезориентация;

– периферическая нейропатия.

46.6. Комбинированные противотуберкулёзные средства

При лечении туберкулёза одновременно назначают несколько противотуберкулёзных средств. Существуют готовые комбинированные препараты:

- рифинаг (Rifinah; изониазид + рифампицин);

- тибинекс (Tibinex; изониазид + рифампицин);

- трикокс (Tricox; изониазид + рифампицин + пиразинамид);

- майрин (Myrin; изониазид + рифампицин + этамбутол);

- майрин II (Myrin И; изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол).

Таблица 18. Основные сведения об ффективности противобактериальных средств[2]