Синтетические противогрибковые средства

Выделяют:

1) антиметаболиты;

2) азолы;

3) аллиламины;

4) противогрибковые средства разного строения.

Антиметаболиты

Флуцитозин (Flucytosine) – 4-амино-5-фторпиримидин. Эффективен при криптококкозе, системном кандидамикозе. Оказывает фунгистатическое действие. Флуцитозин захватывается клеткой гриба с помощью специфической цитозинпермеазы (имеется в мембранах грибов, но не в клетках тканей человека). В клетках грибов флуцитозин дезаминируется и превращается в 5-фторурацил, а затем в 5-фтор-2-диоксиуридиловую кислоту, которая ингибирует тимидилатсинтазу и таким образом нарушает синтез пиримидинов. Соответственно, нарушается синтез ДНК. Кроме того, 5-фторурацил включается в синтез белков вместо урацила и нарушает синтез белков.

Флуцитозин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет 70–85 % от его концентрации в плазме крови. Назначают флуцитозин внутрь или внутривенно капельно в комбинации с амфотерицином В при криптококкозе (в частности, при криптококкозном менингите). Флуцитозин усиливает действие амфотерицина В; это позволяет использовать меньшие дозы амфотерицина В и таким образом уменьшить его побочное действие. Кроме того, флуцитозин применяют при кандидамикозе ЦНС, мочевыводящих путей и др.

Побочные эффекты флуцитозина:

- тошнота, рвота, диарея;

- нарушения функции печени;

- угнетение костного мозга (может быть компенсировано назначением препаратов колониестимулирующих факторов);

- алопеция (облысение).

Азолы

Противогрибковые средства этой группы эффективны при системных микозах, дерматомикозах и кандидамикозе.

Азолы нарушают синтез эргостерола на одном из промежуточных этапов – ингибируют ланостерол-14-деметилазу и в связи с этим нарушают деметилирование ланостерола (см. рис. 85). В зависимости от дозы действуют фунгистатически или фунгицидно.

Выделяют:

1) имидазолы;

2) триазолы.

Имидазолы – кетоконазол, миконазол, клотримазол, эконазол, изоконазол, бифоназол, оксиконазол – нарушают синтез эргостерола клеточной мембраны возбудителей системных микозов, дерматомицетов и грибов Candida.

Кетоконазол(Ketoconazole; низорал) назначают внутрь 1 раз в день в виде теблеток или суспензии при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, системном кандидамикозе. При дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе кетоконазол применяют наружно в виде крема, при вагинальном кандидамикозе – в вагинальных суппозиториях, при себорейной экземе – в составе шампуня (наносят на волосы на 3–5 мин, а затем смывают).

Побочные эффекты кетоконазола:

- головная боль, парестезии;

- светобоязнь;

- тошнота, рвота, боли в животе;

- нарушения функции печени;

- нарушение синтеза тестостерона (снижение либидо, импотенция, олигоспермия, гинекомастия) и гидрокортизона;

- при местном применении – чувство жжения.

Миконазол (Miconazole) можно применять внутрь и парентерально. Однако в связи с токсичностью в настоящее время миконазол применяют в основном местно при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе (в частности, при вульвовагинальном кандидамикозе в форме вагинальных таблеток, суппозиториев).

Только местно (при дерматомикозах, кандидамикозе кожи и слизистых оболочек) используют:

- клотримазол (Clotrimazole) – раствор для наружного применения, крем, вагинальный крем, вагинальные таблетки;

- эконазол (Econazole) – крем, вагинальные суппозитории, аэрозоль для наружного применения;

- изоконазол (Isoconazole) – крем для наружного и интравагинального применения;

- бифоназол (Bifonazol; бифосин) – растворы, присыпка, крем;

- оксиконазол (Oxiconazole) – крем при дерматомикозах.

Триазолы (флуконазол, итраконазол), по сравнению с имидазолами, действуют на 14-деметилазу грибов более избирательно; в целом более эффективны (действуют фунгицидно) и менее токсичны (не влияют существенно на эндокринные функции). Препараты хорошо всасываются в ЖКТ; концентрация в спинномозговой жидкости составляет 60–80 % от концентрации в плазме крови.

Флуконазол (Fluconazole; дифлюкан) назначают внутрь в капсулах 1 раз в сутки при криптококкозе (при криптококкозном менингите вводят также внутривенно), системном и поверхностном кандидамикозе (в частности, при орофарингеальном и урогенитальном кандидамикозе), дерматомикозах, онихомикозах. Препарат применяют также при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе.

Побочные эффекты флуконазола:

– головная боль;

– тошнота;

– диарея;

– реже – нарушения функции печени, нейтропения, алопеция.

Итраконазол (Itraconazole; орунгал) сходен по свойствам с флуконазолом; отличается высокой эффективностью при аспергиллезе. Назначают внутрь в капсулах 1 раз в сутки при аспергиллезе, гистоплазмозе, бластомикозе, а также при орофарингеальном и урогенитальном кандидамикозе, онихомикозах. В виде раствора итраконазол применяют при кандидамикозе полости рта и пищевода у ВИЧ-позитивных больных.

Аллиламины

Тербинафин(Terbinafine; ламизил) нарушает начальный этап синтеза эргостерола в клеточной мембране грибов (ингибирует скваленэпоксидазу и таким образом нарушает синтез скваленэпоксида; см. рис. 85). Оказывает фунгицидное действие. Менее токсичен по сравнению с азолами.

При назначении внутрь тербинафин хорошо всасывается, быстро накапливается в роговом слое кожи и её придатках (волосы, ногти), где концентрация тербинафина значительно выше, чем в других тканях. Высокоэффективен при онихомикозах (поражения ногтей). Применяют тербинафин внутрь – 1 раз в день при микозах волосистой части головы, онихомикозах и микозах кожи; местно (в виде раствора, крема, спрея) – при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе. Побочные эффекты тербинафина:

– головная боль, головокружение;

– тошнота;

– диарея;

– кожный зуд, сыпи;

– артралгии, миалгии.

Нафтифин(Naftifine; экзодерил) применяют только местно при дерматомикозах (эпидермофития, трихофития, микроспория), онихофитиях и поверхностном кандидамикозе в виде 1 % крема или раствора. Длительность действия – 24 ч.