Производные бензотиадиазина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики

Производные бензотиадиазина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики, действуя на ко-транспортер Na⁺–Cl^– в апикальной мембране эпителия начального отдела дистальных канальцев («разводящий сегмент»), нарушают реабсорбцию ионов Na⁺ и Cl^– и таким образом увеличивают выведение Na⁺ и Cl^– из организма. В связи с выведением NaCl такие вещества называют салуретиками (от англ. sal – соль).

При нарушении реабсорбции Na⁺ в начале дистальных канальцев больше Na⁺ поступает в конечный отдел дистальных канальцев и корковый отдел собирательных трубок, где часть ионов Na⁺ реабсорбируется. В ответ в этом отделе нефрона увеличивается секреция K⁺, Mg²⁺ и Н⁺; эти ионы выводятся, в результате развивается гипокалиемия, гипомагниемия, метаболический алкалоз. Вместе с ионами Na⁺, Cl-, K⁺, Mg²⁺ выводится вода.

Увеличивается реабсорбция ионов Са²⁺ в дистальных канальцах (механизм недостаточно ясен), и поэтому снижается содержание ионов Са²⁺ в фильтрате; уменьшается выведение Са²⁺. Это может сопровождаться повышением содержания Са²⁺ в крови (гиперкальциемия).

Задерживается также выведение мочевой кислоты. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, как и мочевая кислота, путём активного транспорта секретируются в проксимальных канальцах с помощью одних и тех же транспортных систем. При секреции диуретиков секреция мочевой кислоты уменьшается; увеличивается концентрация мочевой кислоты в крови (гиперурикемия); это может приводить к обострению подагры.

Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide; дихлотиазид, гипотиазид) – диуретик средней эффективности. Назначается внутрь; длительность действия – 8–12 ч. Применяют гидрохлоротиазид для уменьшения отеков при сердечной недостаточности, заболеваниях почек. В этих случаях гидрохлоротиазид назначают по 0,025–0,05 г 2 раза в сутки. При недостаточном диуретическом эффекте препарат комбинируют с фуросемидом (разная локализация действия).

Гидрохлоротиазид (гипотиазид) особенно часто применяют в качестве антигипертензивного средства. Гидрохлоротиазид способствует выведению избыточных количеств Na⁺ и поэтому снижает повышенное артериальное давление и усиливает действие других антигипертензивных средств. В качестве антигипертензивного средства гидрохлоротиазид назначают по 0,025 г 1 раз в сутки. При более высоких дозах увеличивается диуретический, но не антигипертензивный эффект. Кроме того, гидрохлоротиазид применяют при несахарном диабете для уменьшения диуреза (механизм неясен), особенно при нефрогенном несахарном диабете, когда десмопрессин малоэффективен.

Применяют гидрохлоротиазид и при уролитиазе (мочекаменная болезнь). Гидрохлоротиазид снижает содержание Са²⁺ в почечном фильтрате и таким образом препятствует образованию нерастворимых кальциевых солей.

Побочные эффекты гидрохлоротиазида:

1) сонливость, головная боль, слабость;

2) ортостатическая гипотензия;

3) сухость во рту, жажда, тошнота, рвота, диарея;

4) нарушение ионного баланса:

– гипонатриемия;

– гипокалиемия (аритмии, мышечная слабость);

– гипомагниемия (аритмии, спазмы скелетных мышц);

– гиперкальциемия;

– гипофосфатемия;

– гипохлоремический алкалоз;

5) гиперурикемия (возможно обострение подагры);

6) снижение толерантности к глюкозе, возможна гипергликемия;

7) повышение уровня ЛПНП в плазме крови;

8) нейтропения;

9) снижение сексуальной активности у мужчин, импотенция (проходит после окончания лечения);

10) аллергические реакции.

Для уменьшения гипокалиемии и гипомагниемии внутрь или внутривенно назначают калия и магния аспарагинат (Potassium and magnium aspartate; панангин, аспаркам).

Циклопентиазид(Cyclopenthiazide; циклометиазид) в 50 раз активнее гидрохлоротиазида, то есть применяется в дозах, которые в 50 раз меньше, чем дозы гидрохлоротиазида (0,5 мг для циклопентиазида и 25 мг для гидрохлоротиазида). Эффективность препаратов примерно одинакова.

В связи с тем что тиазиды задерживают выведение кальция, эти препараты полезны при нефролитиазе и остеопорозе.

Противопоказаны тиазиды при подагре, дислипидемии, мужчинам, ведущим активную половую жизнь.

К тиазидоподобным диуретикам относятся хлорталидон, клопамид, индапамид.

Хлорталидон (Chlortalidone; оксодолин, гигротон) – тиазидоппподобное соединение; производное фталимидина. Отличается длительностью действия – до 3 суток.

К хлоробензамидам относят индапамид.

Индапамид (Indapamide; арифон) действует в кортикальном отделе петли Генле; нарушает реабсорбцию и выводит Na⁺, Cl^–, Са²⁺ и Mg²⁺. Индапамид оказывает диуретическое и прямое сосудорасширяющее действие в отношении системных и почечных артерий (слабый блокатор кальциевых каналов). В отличие от гидрохлоротиазида повышает скорость клубочковой фильтрации. Снижает артериальное давление в субдиуретических дозах. Не влияет на углеводный и липидный обмен. В дозе 2,5 мг оказывает выраженное гипотензивное действие с минимальным диуретическим эффектом. Назначают индапамид внутрь 1 раз в сутки (t_1/2 – 14 ч) при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики – фуросемид, буметанид, этакриновая кислота – превосходят по эффективности тиазиды и тиазидоподобные соединения. Действуют в толстом сегменте восходящей части петли Генле, нарушая совместную реабсорбцию (ко-транспорт) Na⁺–K⁺–2Cl^–, а также реабсорбцию Са²⁺ и Mg²⁺. Указанные ионы вместе с водой выводятся из организма. Выведение мочевой кислоты задерживается.

Снижение реабсорбции ионов в толстом сегменте петли Генле уменьшает осмотическое давление в межклеточной жидкости окружающей ткани. В связи с этим уменьшается реабсорбция воды в собирательных трубках. Это также обеспечивает высокую диуретическую эффективность петлевых диуретиков.

Фуросемид (Furosemid; лазикс) – производное сульфамоилантраниловой кислоты. Один из наиболее эффективных диуретиков и натрийуретиков быстрого и короткого действия. Выводит около 20 Na⁺ фильтрата. Средняя терапевтическая доза – 40 мг. При назначении внутрь действует примерно через 30 мин в течение 4–6 ч. При внутривенном введении действие начинается через 15 мин и продолжается 2–3 ч.

Показания к применению:

1) острый отёк лёгких вследствие левожелудочковой недостаточности (внутривенное введение);

2) периферические отёки, связанные с сердечной недостаточностью, заболеваниями почек;

3) артериальная гипертензия (в основном при гипертензивных кризах). Быстрое гипотензивное действие фуросемида обусловлено уменьшением объёма плазмы крови. При систематическом применении фуросемида объём плазмы крови восстанавливается почти до исходного уровня и гипотензивный эффект определяется расширением кровеносных сосудов, которое связано с выведением избытка Na⁺;

4) для выведения токсических веществ из организма (метод форсированного диуреза).

При недостаточном диуретическом эффекте препарат комбинируют с тиазидами (разная локализация действия).

Так как фуросемид действует коротко, для этого препарата особенно характерен синдром рикошета – после окончания действия фуросемида экскреция натрия снижается ниже исходного уровня. Поэтому при систематическом применении фуросемида рекомендуют назначать его 2 раза в день.

Побочные эффекты фуросемида:

- учащенное мочеиспускание;

- слабость, головокружение;

- сухость во рту, тошнота;

- гипокалиемия (меньше, чем при применении тиазидов), гипомагниемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперкальциурия (противопоказан при уролитиазе);

- гипергликемия;

- ухудшение слуха (изменяет ионный состав эндолимфы);

- парестезии, фотосенсибилизация кожи, кожные высыпания.

Фуросемид противопоказан при подагре.

Буметанид (Bumetanide) сходен по строению и действию с фуросемидом. В 40 раз активнее фуросемида (назначается в дозе 1 мг). Вводят внутримышечно или внутривенно. Длительность действия – 6–8 ч.

Этакриновая кислота (Etacrynic acid; урегит) существенно отличается от фуросемида по химической структуре (производное феноксиуксусной кислоты), но сходна с фуросемидом по действию и эффективности. Действует несколько продолжительнее (при назначении внутрь – 6–8 ч). В большей степени нарушает слух; обладает раздражающими свойствами.