Ингибиторы вазопептидаз

К вазопептидазам относят АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует атриальный (предсердный) натрийуретический пептид.

Атриальный натрийуретический пептид (натрийуретический пептид типа A; ΑΝΡ) выделяется в предсердиях в ответ на снижение внутрипредсердного давления и:

1) снижает реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах; таким образом увеличивает натрийурез (выделение Na⁺);

2) увеличивает скорость клубочковой фильтрации (расширяет афферентные артериолы и суживает эфферентные артериолы почечных клубочков);

3) расслабляет гладкие мышцы сосудов (повышает уровень цГМФ); в связи с этим снижает артериальное давление.

Так как с недостаточностью атриального натрийуретического пептида связаны задержка натрия в организме и повышение артериального давления, для снижения артериального давления были предложены ингибиторы нейтральной эндопептидазы.

Омапатрилат(Omapatrilat) ингибирует и нейтральную эндопептидазу, и АПФ. Препарат эффективен при назначении внутрь при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Блокаторы АТ₁-рецепторов

Действие ангиотензина II связано с его влиянием на ангиотензиновые рецепторы, которые обозначают как АТ₁-рецепторы и АТ₂-рецепторы (АТ₂-рецепторы обнаруживают в основном у плода).

При стимуляции ΑΤ₁-рецепторов кровеносных сосудов активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитолтрифосфата (IР₃), который стимулирует выход Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума. Это ведёт к сужению кровеносных сосудов и повышению артериального давления.

Блокаторы AT₁-рецепторов – лозартан (Losartan; козаар), валсартан (Valsartan; диован), кандесартан (Candesartan), ирбесартан (Irbesartan; апровель), телмисартан (Telmisartan), эпросартан (Eprosartan) – препятствуют действию ангиотензина II на АТ₁-рецепторы сосудов, симпатической иннервации и коры надпочечников. При этом увеличивается действие ангиотензина II на АТ₂-рецепторы; с этим связывают способность препаратов уменьшать гипертрофию миокарда и пролиферацию гладких мышц сосудов (табл. 11).

Таблица 11. Эффекты ангиотензина II.

Применяют блокаторы ΑΤ₁ рецепторов для систематического лечения артериальной гипертензии, особенно при непереносимости ингибиторов ΑΙΙΦ, а также при хронической сердечной недостаточности, если нельзя применять ингибиторы АПФ.

Препараты назначают внутрь 1 раз в сутки.

В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы ΑΤ₁-рецепторов не влияют на уровень брадикинина и вызывают меньше побочных эффектов. В частности, эти препараты не вызывают сухой кашель, при их применении ангионевротический отёк бывает редко.

Так же, как и ингибиторы АПФ, блокаторы ΑΤ₁-рецепторов могут вызывать гиперкалиемию. Возможны нарушения функции печени.

Противопоказаны блокаторы АТ₁-рецепторов при беременности (возможность тератогенного действия), гиперкалиемии, двухстороннем стенозе почечных артерий.

Диуретики

В качестве антигипертензивных средств применяют салуретики (диуретики, которые выводят избытки Na⁺ и Cl^–) – гидрохлоротиазид, хлорталидон, фуросемид и др., а также антагонисты альдостерона – спиронолактон, эплеренон. Диуретики снижают повышенное артериальное давление и существенно не влияют на нормальное давление.

При систематическом назначении больным с артериальной гипертензией мочегонных средств из групп тиазидов, тиазидоподобных диуретиков, петлевых диуретиков в первые дни снижается объём плазмы крови, что ведёт к уменьшению артериального давления. В дальнейшем объём плазмы крови восстанавливается, а артериальное давление остается сниженным за счёт расширения кровеносных сосудов.

Сосудорасширяющий эффект салуретиков объясняют выведением из организма ионов Na⁺. При сниженном содержании Na⁺ в гладких мышцах кровеносных сосудов активируется обмен внеклеточного Na⁺ на внутриклеточные ионы Са²⁺. Уменьшение уровня Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных волокон ведёт к расслаблению мышц и расширению сосудов.

В качестве антигипертензивных средств диуретики назначают систематически в небольших дозах (обычно 1 раз в сутки) для выведения из организма избытка Na⁺. При этих дозах диуретики достаточно эффективно снижают повышенное артериальное давление и в меньшей степени вызывают такие побочные эффекты, как гипокалиемия, снижение толерантности к глюкозе, дислипидемия, импотенция. При более высоких дозах увеличивается диуретический, но не гипотензивный эффект диуретиков.

Для быстрого снижения артериального давления применяют фуросемид (Furosemid; лазикс), для длительного систематического лечения – гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide; дихлотиазид, гипотиазид), хлорталидон (Chlortalidone; оксодолин, гигротон) и др. Указанные препараты противопоказаны при подагре.

Индапамид (Indapamide) обладает диуретическими и сосудорасширяющими свойствами. Сосудорасширяющее действие препарата связывают с его способностью повышать синтез сосудорасширяющих простагландинов (простагландины группы Е и I₂), снижать вход Са²⁺ в гладкомышечные волокна сосудов. Назначают индапамид внутрь 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект при систематическом применении препарата развивается в течение нескольких дней.

При артериальной гипертензии диуретики можно применять в порядке монотерапии. Однако чаще их применяют в сочетании с другими средствами, снижающими артериальное давление.

При систематическом применении многих гипотензивных средств (гипотензивные средства центрального действия, адреноблокаторы, симпатолитики, сосудорасширяющие средства миотропного действия) из-за снижения артериального давления повышается секреция ренина, уровень ангиотензина II и альдостерона, который задерживает выведение Na⁺. Это ведёт к задержке выведения воды, отекам, а также снижает эффективность гипотензивных средств. Диуретики сочетают со многими гипотензивными средствами для потенцирования их действия и уменьшения побочных эффектов.

При применении диуретиков повышается активность системы ренин–ангиотензин–альдостерон. С этим может быть связано ухудшение хронической сердечной недостаточности. Поэтому при сердечной недостаточности применение диуретиков оправдано при сочетании сердечной недостаточности с отеками.

Побочные эффекты тиазидов, тиазидоподобных диуретиков, петлевых диуретиков:

– гипокалиемия, гипомагниемия;

– гиперурикемия;

– снижение толерантности к глюкозе (возможна гипергликемия);

– дислипидемия;

– импотенция.

Диуретики противопоказаны при подагре, дислипидемии, мужчинам, ведущим активную половую жизнь.