Глава 31. Диуретики

Диуретики (мочегонные средства) применяют:

1) для уменьшения отеков;

2) для снижения артериального давления при артериальной гипертензии;

3) при сердечной недостаточности;

4) для выведения токсических веществ из организма при отравлениях.

Отёки могут развиваться при сердечной недостаточности, заболеваниях почек и ряде других патологических состояний. В большинстве случаев отёки связаны с задержкой в организме натрия. Например, при сердечной недостаточности уменьшается сердечный выброс => уменьшается кровоснабжение почек => увеличивается секреция ренина юкстагломерулярными клетками почек => образуется ангиотензин II, который стимулирует секрецию альдостерона => альдостерон стимулирует реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах => увеличивается концентрация Na⁺ в межклеточной жидкости => активируются тканевые осморецепторы => увеличивается секреция антидиуретического гормона => увеличивается реабсорбция воды в собирательных трубках => увеличивается объём межклеточной жидкости, образуются отеки.

В этих условиях можно попытаться уменьшить отёки путём применения веществ, которые увеличивают выведение воды (антагонисты антидиуретического гормона). Однако по окончании действия такого препарата отёки быстро восстанавливаются, так как выпитая вода удерживается в межклеточном пространстве ионами Na⁺ (осмотическое давление межклеточной жидкости примерно на 90 % определяется ионами Na⁺).

Для того чтобы получить стойкий противоотечный эффект, надо вывести из организма избыток ионов Na⁺. Именно так и действуют диуретики, применяемые при отёках.

Артериальная гипертензия связана часто с задержкой в организме Na⁺. Избыточное потребление с пищей поваренной соли (NaCl) способствует повышению артериального давления.

В норме избыток Na⁺ выводят из организма натрийуретические пептиды – атриальный натрийуретический пептид (образуется в предсердиях), мозговой натрийуретический пептид (образуется в мозге и желудочках сердца) и натрийуретический пептид С (образуется в желудочках сердца). Однако у многих людей с возрастом продукция натрийуретических пептидов снижается и при избыточном потреблении соли происходит задержка Na⁺ в организме.

При повышении содержания ионов Na⁺ в гладких мышцах сосудов нарушается функция Na⁺/Са²⁺-обменника (вход 3 Na⁺ и выход 1 Са²⁺): ионы Na⁺ не входят в клетку, а ионы Са²⁺ не выходят из клеток. Содержание Са²⁺ в гладких мышцах сосудов повышается. Комплекс Са²⁺-кальмодулин стимулирует киназу лёгких цепей миозина; фосфорилированные лёгкие цепи миозина взаимодействуют с актином; гладкие мышцы сосудов сокращаются; сосуды суживаются. Это ведёт к повышению артериального давления.

Диуретики, применяемые в качестве антигипертензивных средств, выводят из организма избыток Na⁺; содержание Na⁺ в гладких мышцах сосудов снижается. Это ведёт к расширению сосудов и снижению артериального давления.

В качестве антигипертензивных средств диуретики применяют в дозах, которые примерно наполовину меньше диуретических доз. Увеличение дозы диуретика повышает диуретический, но не антигипертензивный эффект. Диуретики разной эффективности – фуросемид, гидрохлоротиазид, спиронолактон – при систематическом применении одинаково снижают повышенное артериальное давление (у здоровых людей диуретики не снижают артериальное давление).

При сердечной недостаточности тиазиды, тиазидоподобные и петлевые диуретики уменьшают объём плазмы крови, снижают преднагрузку на сердце и таким образом замедляют развитие сердечной недостаточности, повышают сократимость миокарда.

Однако при применении диуретиков в ответ на снижение объёма плазмы крови повышается активность симпатической иннервации, активируется система ренин–ангиотензин. Поэтому при сердечной недостаточности диуретики рекомендуют только в тех случаях, когда сердечная недостаточность сочетается с отеками.

При отравлении токсическими веществами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизменённом виде, для ускоренного выведения этих веществ из организма применяют метод форсированного диуреза. Внутривенно вводят 1–2 л изотонического раствора («водная нагрузка»), а затем назначают высокоэффективный диуретик. Измеряют диурез и продолжают введение изотонического раствора с той же скоростью, с которой жидкость удаляется из организма. Вместе с жидкостью из организма выводится токсическое вещество. В этом случае используют способность диуретиков выводить из организма воду; выведение Na⁺ нежелательно (при значительном диурезе развивается гипонатриемия).

Таким образом, в медицинской практике используют в основном способность диуретиков выводить из организма Na⁺ и воду.

Диуретики увеличивают выведение Na⁺ и воды за счёт нарушения их обратного всасывания (реабсорбции) в почечных канальцах. Большинство диуретиков первично нарушает реабсорбцию ионов Na⁺ и вторично – реабсорбцию воды. Осмотические диуретики первично нарушают реабсорбцию воды и вторично – реабсорбцию ионов Na⁺.

Основной структурной единицей почек является нефрон (рис. 61). Через фенестры и межклеточные промежутки эндотелия капилляров почечных клубочков происходит фильтрация плазмы крови. Фильтрат поступает в канальцы нефрона, где 99 % фильтрата подвергается обратному всасыванию (реабсорбции). Реабсорбируется 99 % Na⁺, Cl^– и воды.

Для того чтобы увеличить выведение из организма Na⁺ и воды, наиболее целесообразно уменьшить их реабсорбцию.

Рис. 61. Схема нефрона.

В проксимальных канальцах реабсорбция фильтрата происходит через клетки эпителия и через промежутки между клетками эпителия (zonula occludens). Реабсорбируются ионы Na⁺, эквивалентное количество ионов Cl^–, некоторые другие ионы и связанная с ионами вода; осмотическое давление фильтрата остается таким же, как осмотическое давление плазмы крови.

В нисходящей части петли Генле реабсорбируется только вода; осмотическое давление фильтрата повышается, и в колене петли Генле (петля нефрона) оно в 4 раза выше, чем в проксимальных канальцах.

В толстом сегменте восходящей части петли Генле с помощью специальной транспортной системы (ко-транспортер) в апикальной мембране эпителиальных клеток происходит совместная реабсорбция (ко-транспорт) Na⁺–K⁺–2Cl^–. В базолатеральной мембране Nа⁺/K⁺- АТФ аз а способствует удалению из клетки Na⁺ и поступлению в клетку K⁺. Через Cl^–-каналы базолатеральной мембраны из клетки удаляются ионы Сl^–. Через K⁺-каналы апикальной мембраны в просвет канальцев выделяются ионы K⁺.

В результате создается люменопозитивный потенциал, по которому через межклеточные промежутки происходит добавочная реабсорбция Na⁺, а также реабсорбция Са²⁺ и Mg²⁺. Вода в этом отделе не реабсорбируется, и осмотическое давление фильтрата снижается.

В начальном отделе дистальных канальцев с помощью Na⁺–Cl^–- транспорта апикальной мембраны совместно реабсорбируются ионы Na⁺ и Cl^–; вода не реабсорбируется (zonula occludens в этом отделе непроницаема для воды); происходит еще большее разведение фильтрата (поэтому этот отдел называют «разводящим сегментом»),

В дистальных канальцах под влиянием паратгормона реабсорбируются ионы Са²⁺.

В конечном отделе дистальных канальцев и корковом отделе собирательных трубок реабсорбция Na⁺ сопряжена с секрецией (выделением в просвет канальцев) ионов K⁺. Чем больше реабсорбируются ионы Na⁺, тем больше выделяется K⁺ (рис. 62). Этот процесс стимулирует гормон коры надпочечников – альдостерон.

Рис. 62. Реабсорбция натрия и секреция калия в дистальной части дистальных канальцев и корковом отделе собирательных трубок. Апикальная мембрана (в отличие от базальной мембраны) проницаема для Na⁺. При реабсорбции Na⁺ потенциал апикальной мембраны снижается, и это облегчает выделение K⁺ в просвет канальцев. Альдостерон увеличивает количество Na-каналов и синтез Nа⁺/K⁺-АТФазы базальной мембраны.

В эпителии клеток дистального отдела дистальных канальцев и коркового отдела собирательных трубочек базолатеральная мембрана непроницаема для ионов Na⁺, и её мембранный потенциал равен примерно –75 мВ. Апикальная мембрана (обращена в просвет канальцев) проницаема для ионов Na⁺; ионы Na⁺ поступают в клетки эпителия, и потенциал апикальной мембраны уменьшается примерно до –60 мВ. Из клетки ионы Na⁺ удаляются Na⁺–K⁺-АТФазой базолатеральной мембраны.

Концентрация ионов K⁺ в клетке значительно выше, чем во внеклеточном пространстве. Ионы K⁺ выделяются (секретируются) через апикальную мембрану в просвет канальцев по трансэпителиальному потенциалу (разница между потенциалами базолатеральной и апикальной мембран). Чем больше реабсорбируется Na⁺, тем меньше потенциал апикальной мембраны, тем больше трансэпителиальный потенциал, тем больше секреция K⁺. Таким же образом в дистальных канальцах увеличивается секреция Mg²⁺ и Н⁺.

Минералокортикоид альдостерон, действуя на внутриклеточные рецепторы эпителия этого отдела канальцев, стимулирует синтез белков, образующих Na1 -каналы апикальной мембраны, и молекул Na⁺ K⁺-АТФазы базолатеральной мебраны. Таким образом, альдостерон стимулирует реабсорбцию ионов Na⁺ в дистальном отделе дистальных канальцев и корковом отделе собирательных трубочек; в связи с этим в этом отделе нефрона увеличивается секреция K⁺.

В собирательных трубках под влиянием гормона задней доли гипофиза – вазопрессина (антидиуретический гормон) реабсорбируется вода. Вазопрессин секретируется гипофизом в ответ на:

1) повышение осмолярности плазмы крови;

2) снижение объёма крови.

Вазопрессин действует на V₂-рецепторы базолатеральной мембраны эпителия собирательных трубок; через G_S-белки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А, которая фосфорилирует протеины, транспортирующие везикулы с водными каналами (аквапоринами) к апикальной мембране клеток эпителия собирательных трубок. В апикальной мембране увеличивается количество водных каналов, и вода переходит из просвета собирательных трубок в окружающую ткань, так как осмотическое давление межклеточной жидкости в окружающей ткани значительно выше, чем осмотическое давление в просвете собирательных трубок (за счёт реабсорбции ионов в восходящей части петли Генле).

В проксимальных канальцах реабсорбируется примерно 65 % Na⁺ фильтрата, в восходящей части петли Генле – 20 %, в начале дистальных канальцев – 10 %, в конечной части дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок – 5 % Na⁺ фильтрата.

По натрийуретическому эффекту диуретики делят:

1) на высокоэффективные (выводят более 15 % Na⁺ фильтрата);

2) средней эффективности (выводят 5–10 % Na⁺ фильтрата);

3) малоэффективные (выводят менее 5 % Na⁺ фильтрата).

Если нарушить реабсорбцию Na⁺, в проксимальных канальцах компенсаторно увеличивается реабсорбция Na⁺ в восходящей части петли Генле и дистальных канальцах.

Наиболее эффективно выводят из организма ионы Na⁺ диуретики, которые нарушают реабсорбцию Na⁺ в восходящей части петли Генле (петлевые диуретики). Диуретики, действующие в начале дистальных канальцев, являются препаратами средней эффективности. Препараты, которые действуют в конечной части дистальных канальцев – слабые диуретики.

Классификация диуретиков представлена на рис. 63.

Рис. 63. Классификация диуретиков.