Медикаментозная терапия.

Основными целями фармакотерапии ЯБ являются:

1. эрадикация Нр;

2. купирование боли и устранение диспепсических проявлений;

3. достижение рубцевания язвы;

4. предупреждение рецидивов и обострений заболевания.

Этиологическое лечение ЯБ включает в себя:

1. подавление Нр – инфекции

2. устранение нарушений хр. дуоденальной проходимости;

3. прекращение курения и злоупотребление алкоголем;

4. устранение факторов, повреждающих слизистую оболочку желудка и 12‑перстной кишки (лекарственные препараты, профессиональные вредности.

Лекарственные средства, применяемые для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, можно подразделить на следующие группы:

1. Средства для эрадикации хеликобактерной инфекции.

2. Антисекреторные средства (подавляющие секрецию соляной кислоты, пепсина и повышающие интрагастральный рН или нейтрализующие и адсорбирующие соляную кислоту и пепсин).

3. Гастроцитопротекторы (повышающие резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и защищающие ее).

4. Средства, нормализующие моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки.

5. Репаранты.

6. Средства центрального действия, воздействующие на центральную нейрогуморальную регуляцию функций гастродуоденальной зоны.

Эрадикация Нр. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции Нр, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе 3‑й конференции «Консенсус Маастрихт‑3», которая проходила во Флоренции 1718 марта 2005 г. Положения этого документа являются основным руководством по проблеме Нр в странах Европейского Союза.

Согласно «Консенсусу Маастрихт‑3», обязательными показаниями для проведения эрадикационной терапии являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (независимо от стадии ее течения), включая осложненные формы; МЛЬТома; атрофический гастрит. Сюда же вошли больные, перенесшие резекцию желудка по поводу рака; лица, являющиеся для больных раком желудка родственниками первой степени родства; пациенты, изъявившие желание провести эрадикацию (после подробной консультации со своим лечащим врачом).

Итоговый документ Маастрихтской конференции предлагает планировать лечение инфекции Нр, предусматривая возможность его неудачи. Поэтому предлагается рассматривать его как единый блок, включающий не только эрадикационную терапию первой линии, но и в случае сохранения Нр – второй линии.

Терапия первой линии: ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. Тройная терапия назначается на 14 дней. При определении оптимальной продолжительности курса эрадикационной терапии в «Консенсусе Маастрихт З» делается вывод о том, что эффективность 14‑дневного курса эрадикации на 9–12 % выше, чем 7‑дневного. Применение 7‑дневного (более дешевого) допускается в странах с низким уровнем здравоохранения, если в данном регионе он дает хорошие результаты. Сочетание кларитромицина с амоксициллином является основной схемой эрадикации. «Консенсус Маастрихт‑3» указывает, что эта схема не должна назначаться, если устойчивость НР к кларитромицину в популяции конкретного региона превышает 15–20 %.

В случае отсутствия успеха лечения назначается терапия второй линии – квадротерапия: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат (Де‑нол) 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Квадротерапия назначается на 14 дней.

В случае отсутствия успеха второго курса лечения дальнейшая тактика определяется индивидуально в каждом конкретном случае.

В случае неэффективности схем эрадикации первой и второй линий «Консенсус Маастрихт‑3» предлагает практическому врачу несколько приемлемых вариантов дальнейшей терапии.

Первый вариант: Поскольку к амоксициллину в процессе его применения не вырабатывается устойчивость штаммов Нр, возможно назначение его высоких доз: амоксициллин (0,75 г 4 раза в сутки в течение 14 дней) в комбинации с высокими (4‑кратными) дозами блокаторов протонного насоса.

Другим вариантом может быть замена метронидазола в схеме квадротерапии фуразолидоном (100–200 мг 2 раза в сутки).

Альтернативой служит применение комбинации блокаторов протонного насоса с амоксициллином и рифабутином (300 мг в сутки) или левофлоксацином (500 мг в сутки).

Оптимальным путем преодоления резистентности остается все же подбор антибиотиков с учетом индивидуальной чувствительности данного штамма Нр.

Итальянские исследователи показали высокую эффективность так называемого «последовательного» (sequential) курса эрадикации: в течение первых 5 дней ИПП (2 раза в сутки) в сочетании с амоксициллином (1,0 г 2 раза в сутки), с подключением к этой комбинации в течение последующих 5 дней еще и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки).

Анализ схем эрадикации показал, что среди различных ИПП, включаемых в схемы эрадикации, предпочтение отдается рабепразолу и эзомепразолу.

«Консенсус Маастрихт‑3» установил, что схемы с препаратами висмута (Де‑нол) всегда обеспечивают более высокий процент эрадикации по сравнению со схемами, включающими те же антибиотики, но без висмута. Данный препарат рекомендуется использовать при любых схемах эрадикационной терапии с целью повышения их эффективности за счет преодоления резистентности в сутки Нр к антибиотикам, включая тройную схему первой лини.

Правила антихеликобактерной терапии:

1. если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует;

2. если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения;

3. если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма Нр ко всему спектру используемых антибиотиков;

4. появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции.

5. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.

Маастрихтское соглашение подчеркивает, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии.

Антисекреторные средства. Антисекреторными средствами называются препараты, подавляющие секрецию соляной кислоты, пепсина и повышающие интрагастральный рН или нейтрализующие и адсорбирующие соляную кислоту и пепсин. К антисекреторным средствам относятся М‑холинолитики, блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антагонисты гастриновых рецепторов, антациды и адсорбенты.

Подавление избыточной секреции желудка достигается с помощью селективных м‑холиноблокаторов – пирензепин (гастроцепин) в суточной дозе 75–100 мг (по 25–50 мг утром за 30 мин. до завтрака и 50 мг перед сном).

Для снижения секреции используют также блокаторы Н2‑рецепторы (фамотидин, ранитидин). Эти препараты, блокируя Н2‑рецепторы, находящиеся в обкладочных клетках желудка, тормозят базальную и стимулированную гистамином и пентагастрином секрецию соляной кислоты. Применяют чаще Н2‑блаторы третьего поколения – фамоцидин по 20 мг 2 раза в день.

Используют также блокаторы «протонового насоса» – ИПП ‑ омепразол, применяют 2 раза в день по 20 мг. С данной целью используют и новые препараты этой группы (рабепразол, ланзопразол, пантопразол и эзомепразол).

При лечении антисекреторными препаратами (блокаторами Н2‑рецепторов и в меньшей степени омепразолом и гастроцепином) в слизистой оболочке желудка развивается гиперплазия гастрин‑ и гистаминобразующих клеток. В связи с этим необходимы постепенная отмена этих препаратов после рубцевания язвы и обязательное сочетание их приема с нерастворимыми антацидами (алмагель, фосфалюгель, гелюсил лак), которые принимают только в промежутке между приемом пищи (через 1,5–2 ч после еды и на ночь) до наступления полной ремиссии.

Следует отметить, что в настоящее время базисными антисекреторными препаратами, применяемыми для репарации язвенного дефекта, являются ингибиторы протонной помпы и блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов, особенно важная роль принадлежит ингибиторам протонной помпы. Антациды поддерживают уровень внутрижелудочного рН выше 3,0 в течение 4–6 часов, блокаторы Н2‑рецепторов – 10–12 часов, а ингибиторы протонной помпы в течение 18 часов (поэтому они наиболее эффективны при лечении язвенной болезни).

В настоящее время ингибиторы протонной помпы являются самыми эффективными антисекреторными препаратами.

Антагонисты гастриновых рецепторов. Эта группа противоязвенных средств блокирует гастриновые рецепторы, уменьшает секрецию соляной кислоты и повышает резистентность слизистой оболочки желудка. Проглумид – дериват глютаминовой кислоты. Однако при клинических испытаниях гастриновых рецепторов оказались малоэффективными.

Антациды и адсорбенты. Антациды и адсорбенты нейтрализуют соляную кислоту в желудке, не влияя на ее продукцию, тормозят обратную диффузию водородных ионов, способствуют адсорбции пепсина. Антациды делятся на три группы:

1. всасывающиеся (легко растворимые, короткого, но быстрого действия);

2. невсасывающиеся (нерастворимые, длительно действующие);

3. адсорбирующие.

Всасывающиеся антациды растворяются в желудочном соке (а натрия гидрокарбонат – и в воде), обладают большой кислотосвязывающей способностью, действуют быстро, но кратковременно (от 5–10 до 30 мин.). Всасывающиеся антациды применяются для купирования боли, изжоги и эти препараты не применяются длительно.

Невсасывающиеся антациды обладают медленными нейтрализующими свойствами, адсорбируют соляную кислоту и образуют с ней буферные соединения. Препараты этой группы не всасываются и не изменяют кислотно‑щелочного равновесия. Особенно целесообразно применение комбинированных препаратов, содержащих гидроксид магния и гидроксид алюминия, так как в этом случае антацидный эффект наступает быстро (через несколько минут) и сохраняется достаточно долго (до 2–3 часов). К данной группе относятся – алмагель, фосфалюгель, гастал, маалокс, магнагель, гавискон. Их назначают через 1–11/5 часа после еды и перед сном.

К адсорбирующим антацидам относятся висмута нитрат основной, висмута субсалицилат и смекта. Название этой подгруппы (адсорбирующие антациды) в определенной мере условное, так как действие висмута выходит за пределы только адсорбирующего эффекта, кроме того, невсасывающиеся антациды также обладают в определенной степени адсорбирующими свойствами.

Антациды обладают значительно меньшей антисекреторной активностью, чем препараты I ряда – ингибиторы протонной помпы и препараты II ряда – блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов. Однако в связи с тем, что антациды могут оказать быстрый болеутоляющий эффект, быстро устранить изжогу, они широко назначаются как вспомогательные лекарственные средства для купирования боли и изжоги обычно на непродолжительный период.

Антациды могут быть назначены в двух случаях:

1. при отмене блокаторов секреции с целью предотвращения феномена «рикошета»;

2. в виде комбинированной терапии с базисными антисекреторными средствами, особенно при длительно незаживающей язве.

Гастроцитопротекторы обладают способностью повышать резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к агрессивным факторам желудочного сока и даже стимулирующим заживление язвы действием. К этим препаратам относятся мизопростол, коллоидные препараты висмута – де‑нол, сукралфат, мелатонин (мелаксен). Гастроцитопротекторы (прежде всего, де‑нол и сукралфат) чаще применяются для лечения язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, не ассоциированной с хеликобактерной инфекцией, при этом у некоторых больных монотерапия де‑нолом или сукралфатом может вызвать заживление язвы. Кроме того, лечение этими препаратами может быть эффективным в купировании обострения язвы как после проведенной эрадикационной антихеликобактерной терапии, так и при обострении язвы, не ассоциированной с хеликобактерной инфекцией. Принято считать, что эффективность де‑нола и сукралфата при язвенной болезни сопоставима с эффективностью Н2‑гистаминоблокаторов. Де‑нол включен также в схему квадротерапии для эрадикации хеликобактерной инфекции, так как обладает антибактериальным бактерицидным действием в отношении Hp, проявляющимся местно, в гастродуоденальной зоне.

Средства, нормализующие моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки. Для нормализации моторно‑эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки применяют в комплексном лечении прокинетики (метоклопрамид, домперидон) и спазмолитики (дротаверин, папаверин).

Репаранты – группа лекарственных препаратов, способных улучшить регенераторные процессы в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны и ускорить, таким образом, заживление язвы. К ним относят солкосерил, масло облепихи, гастрофарм, анаболические стероиды. В настоящее время в связи с наличием высокоэффективных антисскреторных (прежде всего, ингибиторов протонной помпы) и антихеликобактерных препаратов значение репарантов резко снизилось, они отошли на задний план и почти не применяются.

Средства центрального действия. Седативные средства и транквилизаторы (диазепам, элениум, седуксен, реланиум в малых дозах, настой валерианы, пустырника) могут включаться в комплексную терапию язвенной болезни с учетом роли кортиковисцеральных нарушений в генезе этого заболевания, а также с учетом того обстоятельства, что у многих больных обострение болезни наступает после воздействия психоэмоционального стресса. Однако существенной роли в заживлении язвы эти препараты не играют.

Даларгин – опиоидный гексапептид, обладает обезболивающим эффектом, ингибирует продукцию соляной кислоты, оказывает защитное действие на слизистую оболочку желудка, В последние годы доказано, что препарат увеличивает количество клеток, продуцирующих соматостатин, который ингибирует продукцию соляной кислоты.

При лечении целесообразно ставить вопрос о дифференцированном назначении лекарственных препаратов различных групп больным язвенной болезнью. Это объясняется особенностями клинического течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, наличием или отсутствием связи язвы с хеликобактерной инфекцией, локализацией язвенного дефекта, наличием или отсутствием осложнений, нарушений моторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки, частотой рецидивов.

Фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Нр. Терапия выбора ЯБ – это эрадикация инфекции Нр, которая позволяет добиться успешного заживления язвы, предотвратить рецидивы заболевания, избежать развития осложнений. «Консенсус Маастрихт‑3» подчеркивает, что при неосложненной ЯБ нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии.

Проведение эрадикационной антихеликобактерной терапии обеспечивает развитие стойкой ремиссии (у 90–95 % пациентов), а если лечение начато в ранней стадии заболевания, то наступает выздоровление и надобность в поддерживающей терапии отпадает. Однако приблизительно у 5–10 % больных после успешной эрадикации хеликобактерной инфекции заболевание продолжает рецидивировать, и больные нуждаются в профилактической антисекреторной терапии.

Нр и НПВП‑гастропатия . Оценка имеющихся данных позволяет сделать вывод, что риск развития эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП у Нр‑положительных больных выше, чем у Нр‑отрицательных. Эрадикация снижает риск развития язв и эрозии у больных, получающих НПВП, в связи, с чем перед началом приема указанных препаратов необходимо исследование инфицированности Нр и в случае ее подтверждения – проведение эрадикационной терапии. Однако только эрадикации недостаточно для предупреждения развития НПВП‑гастропатии, поэтому больным с высоким риском ее возникновения показано назначение блокаторов протонного насоса.

Фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, не ассоциированной с Нр. ЯБ, не ассоциированная с Нр, встречается редко. При такой форме заболевания эрадикационная антихеликобактерная терапия не проводится, а основой медикаментозной терапии является антисекреторная терапия, при этом наиболее часто используются ингибиторы протонной помпы. Лечение антисекреторными препаратами проводится в течение 4‑х недель. Затем выполняется ФГДС и если рубцевание язвы не достигнуто, курс лечения следует продолжить, при этом возможно включение в курс терапии репарантов. Продолжительность лечения определяется результатами эндоскопического исследования, которое рекомендуется проводить с интервалами в 2 недели (т. е. через 4, 6, 8 недель). При частых и длительных рецидивах ЯБ терапия антисекреторными и гастропротективными препаратами может назначаться на длительный срок (в течение нескольких месяцев). Целесообразно рассмотреть вопрос о возможности комбинированного применения лекарственных препаратов. Рекомендуется сочетание ингибиторов протонной помпы и антацидов (при этом уменьшается вероятность разрушения кислотонеустойчивых ингибиторов протонной помпы в желудке).

Рецидивы ЯБ, не ассоциированной с Нр, довольно часто возникают после проведенного курсового лечения.

Противорецидивная медикаментозная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является вторичной профилактикой ЯБ и проводится у больных, находящихся на диспансерном наблюдении с отсутствием полной клинико‑эндоскопической ремиссии и может выполняться в двух режимах: непрерывная терапия и терапия «по требованию».

Для профилактики обострений используются 2 вида терапии:

1. Длительная, месяцами и даже годами поддерживающая терапия антисекреторным препаратом в половинной дозе.

Показания к длительной поддерживающей терапии:

• тяжелое течение ЯБ;

• неэффективность проведенной эрадикационной антихеликобактерной терапии;

• наличие в анамнезе осложнений ЯБ;

• больные со среднетяжелым течением заболевания, если характер их работы (геологи и вахтовики и др.) связан с длительными разъездами, командировками в далекие регионы, где может не быть условий для оказания экстренной хирургической помощи (при перфорации язвы, тяжелом желудочном кровотечении);

• наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянного приема НПВП;

• сопутствующий эрозивно‑язвенный рефлюкс‑эзофагит;

• больные в возрасте старше 60 лет, особенно с ежегодно рецидивирующим течением ЯБ, несмотря на адекватную курсовую терапию;

• наличие сопутствующих заболеваний – цирроза печени, ХОБЛ, ХПН.

2. Терапия «по требованию» («on demand») предусматривает купирование симптомов обострения и не является такой продолжительной, как непрерывная противорецидивная терапия. При появлении характерных для обострения ЯБ синдромов больной сразу же самостоятельно возобновляет прием одного из антисекреторных препаратов («поддерживающее самолечение», «yourself treatment»), в течение первых 3–4 дней в полной суточной дозе, затем, если субъективные симптомы купируются, больной самостоятельно переходит на поддерживающую терапию и через 2–3 недели прекращает лечение. При неэффективности – больной должен обратиться к врачу.

Показания к терапии «по требованию»:

• впервые выявленая ЯБ 12‑перстной кишки;

• неосложненное течение ЯБ 12‑перстной кишки с коротким анамнезом (не › 4 лет);

• частота рецидивов не › 2 в год;

• наличие при последнем обострении типичных болей и язвенного дефекта без грубых деформаций с быстрым наступлением ремиссии под влиянием курсового лечения;

• согласие больного выполнять рекомендации врача;

• отсутствие активного гастродуоденита и Нр.

Лечение «по требованию» может предписываться до 2–3 лет. Эндоскопический контроль рекомендуется проводить только при затяжном обострении, особенно если оно возникло в первые три месяца после окончания курсового противоязвенного лечения.

При хронических, долго не заживающих язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, прибегают к местному интрагастральному лечению. Для этого ранее использовали прицельное обкалывание периульцерозной зоны раствором новокаина, солкосерилом, орошение маслом облепихи, раствором серебра нитрата, хлористым этилом. Последнее время используют нанесение пленкообразующих средств (гастрозоль, лифузоль), низкоэнергетическое лазерное излучение. При использовании местной терапии импульсно‑периодическим желто‑зеленым излучением лазера, как вариантом интрагастральной лазерной терапии, наблюдается заживление язвы желудка через 1–8 сеансов, язвы двенадцатиперстной кишки – через 1–4 сеанса.

Реабилитация больного (восстановительное лечение) начинается практически с момента выявления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и начала лечения и продолжается до полного клинико‑эндоскопического выздоровления. Комплекс реабилитационных мероприятий включает здоровый образ жизни, отказ от курения и злоупотребления алкоголем, физиотерапевтическое и санаторно‑курортное лечение, психотерапевтические мероприятия. Большую роль играет также и проведение поддерживающей медикаментозной терапии.

Эффективность консервативных методов лечения в настоящее время очень велика, заживление язвы наступает в подавляющем большинстве случаев, и хирургическое лечение язвенной болезни проводится строго по определенным показаниям.

Показания к хирургическому лечению подразделяются на абсолютные и относительные.

К абсолютным показаниям для хирургического лечения относятся осложнения ЯБ:

1. пенетрация язвы;

2. перфорация язвы;

3. массивное желудочно‑кишечное кровотечение;

4. декомпенсированный пилородуоденальный стеноз;

5. подозрение на малигнизацию.

Относительными показаниями к хирургическому лечению ЯБ являются:

1. повторные желудочно‑кишечные кровотечения;

2. компенсированный пилородуоденальный стеноз;

3. длительно не рубцующиеся хронические каллезные язвы;

4. неэффективностьнеоднократнопроводимой консервативной терапии.

Прогноз

Для неосложненных форм ЯБ прогноз благоприятный. При достижении эрадикации рецидивы в течение первого года возникают только у 6–7% больных. Прогноз ухудшается при большой давности заболевания в сочетании с частыми, длительными рецидивами, при осложненных формах язвенной болезни, особенно при злокачественном перерождении язвы.