От Гиппократа до гигиеническом гипотезы

Заглянув в анналы медицины, мы убеждаемся, что частота всех трех категорий воспалительных расстройств, занявших к XXI веку такое заметное место в нашей жизни, возрастала сходным образом. Сюда относятся, во‑первых аллергии и астма, во‑вторых, аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет первого типа, рассеянный склероз и волчанка, и, в‑третьих, воспалительные расстройства пищеварительного тракта, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. В древней медицинской литературе все эти болезни отмечались редко или не отмечались вообще. Например, Гиппократ был знаком с астмой, но этот недуг вызывался физическими упражнениями, а не аллергией. Гиппократ описывал редкие случаи, когда люди плохо реагировали на определенную пищу, например на молоко, но симптомы – расстройство желудка и газы – заставляют предположить скорее индивидуальную непереносимость, чем аллергию.

Первое упоминание респираторной аллергии датируется началом X века и содержится в трактате персидского врача Ap‑Рази “О том, почему головы людей опухают во время цветения роз, вызывая катар”. Аллергический ринит, или сезонная аллергия, был в следующий раз описан в европейской медицинской литературе лишь в XVII веке и оставался медицинской диковинкой вплоть до XIX века, когда он сделался модным недугом среди аристократии, многие представители которой, как утверждалось, “не переносят деревенского воздуха”. В 1819 году лондонский врач Джон Восток начал почти десятилетнее исследование того, что он называл catarrhus aestivus, или летний катар (то есть насморк). “Одно из самых признательных обстоятельств, касающихся этого заболевания, состоит в том, что оно не отмечалось как некое особое расстройство вплоть до последних десяти или двенадцати лет”, писал он. В 1828 году он представил свое описание двадцати восьми случаев летнего катара Лондонскому медицинскому и хирургическому обществу, доложив, что это заболевание встречается лишь “у представителей среднего и высшего классов общества, даже у иных лиц высокого звания”. Кроме того, расспросив аптекарей из бедных районов Лондона и других мест, Восток сообщил, что ему не удалось обнаружить “ни одного несомненного случая этого заболевания среди бедноты”.

В1873 году манчестерский врач Чарльз Блэкли, который сам страдал от сенной лихорадки, показал, что это расстройство представляет собой респираторную аллергию: летом он сохранил пыльцу злаков в бутылке, а зимой вынул из нее пробку и вдохнул порцию воздуха вместе с пыльцой. От этого у него сразу же возникли обычные симптомы: слезящиеся глаза, насморк и чихание. Сообщая о полученных результатах, Блэкли, подобно его предшественнику Востоку, отметил, что частота этого расстройства существенно выросла за последние несколько десятков лет, и выразил недоумение по поводу того, что оно не встречалось в семьях фермеров, которые более всех подвержены действию пыльцы. Блэкли отвергал распространенную идею, будто респираторные аллергии относятся к наследственным заболеваниям, вызываемым близкородственными браками, и связаны с королевской кровью, поскольку они были обычны среди европейских нуворишей – промышленников и коммерсантов. Сам же он описывал этот недуг как болезнь “образованных классов” и предполагал, что здесь имела место своего рода “предрасположенность, порождаемая умственной культурой”.

К началу XX века респираторные аллергии стали таким обычным явлением по всей Западной Европе и Северной Америке, что во многих городах были организованы “общества страдающих сенной лихорадкой”, чтобы поддерживать несчастных хотя бы сочувствием. В 1988 году историк медицины Мартин Эмануэль назвал респираторные аллергии “эпидемией периода после промышленной революции”, поразившей около ю% населения США. “Тем не менее, – писал он, – причины подобного роста понятны сегодня не больше, чем в 1873 году, когда его отметил Блэкли”. Прибавим к этому пищевые аллергии, которые тоже были редки до XX столетия, и окажется, что от аллергических расстройств сегодня страдают почти 60 миллионов американцев, или 20 % населения страны. При этом у 15 миллионов из них аллергические реакции настолько сильны, что могут вызывать анафилактический шок, представляющий угрозу для жизни.

Распространение астмы шло в ногу с распространением респираторных аллергий, и по ходу дела этот недуг превратился из знакомого древним грекам заболевания, вызываемого физическими упражнениями, в заболевание, возникающее в основном из‑за аллергических реакций, особенно на домашние раздражители, такие как плесень или микроскопические экскременты клещей домашней пыли и тараканы. Первое явное указание на эту разновидность вызываемой аллергией астмы относится к 1552 году, когда Джироламо Кардано, прославленный врач эпохи Возрождения, приехал в Шотландию и исцелил архиепископа Сент‑Эндрюсского от хронического затруднения дыхания, предписав ему избавиться от набитых перьями подушек и пуховых одеял, предположительно кишевших клещами. В течение следующих четырех веков астма, как и сенная лихорадка, ассоциировалась с высшими классами, и классическим образом астматика был бледный и изнеженный ребенок, избегавший выходить на улицу.

К восьмидесятым годам XX века астма стала самым распространённым хроническим заболеванием у детей и главой причиной пропуска уроков и детской госпитализации в Северной Америке и Европе, особенно в городах.

Но уже к середине XX века стало ясно, что предрасположенность к аллергическим расстройствам наследуется. Однако предрасположенность может проявляться у одного члена семьи в виде пищевой аллергии, у другого – в виде респираторной аллергии или астмы, а у третьего – в виде аллергической кожной болезни, такой как экзема. Наличие у человека одного из этих расстройств повышает шансы развития других. Это открытие заставило исследователей задаться вопросом, какие элементы современного стиля жизни (особенно стиля жизни сливок общества или городского населения) толкают людей с генетической предрасположенностью за ту грань, после которой у них развивается заболевание. Серьезные поиски таких факторов начались в восьмидесятые годы.

Эпидемиолог Дэвид Строн, тощий молодой шотландец в очках в черной оправе, дужки которых зацеплены за торчащие уши, стал преподавателем Лондонской школы гигиены и тропической медицины в 1987 году, опубликовав к тому времени целый ряд добротных научных статей о распространении детской астмы и ее связи с домашней средой. Избежав связанных с тяжелой работой в странах третьего мира приключений, которыми прославились эпидемиологи Лондонской школы, Строн нашел себе нишу в изучении замусоленных архивов семейных врачей и почти не поддающихся расшифровке заметок, которые они делали на полях карточек своих пациентов. Результаты проведенных Строном исследований указывали на открытые окна спален и сырость в доме как на возможных подозреваемых. Работая в Лондонской школе, Строн быстро расширил область своих изысканий за пределы заметок семейных врачей – в глубины баз данных национализированной системы здравоохранения Великобритании. Одни открытые окна и плесень не могли отвечать за питавшую все большие масштабы эпидемию атопии, то есть аллергических заболеваний. В восьмидесятые годы примерно один из восьми британских детей страдал от каких‑либо проявлений атопии, будь то экзема, пищевая аллергия, сенная лихорадка или астма.

Строн проанализировал статистическую золотую ж “Британского национального исследования развития детей” – колоссального проекта, целью которого было проследить за здоровьем и благополучием 1714‑ти великобританцев – каждого ребенка, родившегося с 3 по 9 март 1958 года, в районе пика послевоенного всплеска рождаемости. К тому времени представителям этой когорты уже перевалило за двадцать. Поэтому Строн удалось составить сводные таблицы и вычислить коэффициенты регрессии между всевозможными параметрами, отражающими их жизнь от рождения до ранних зрелых лет, чтобы выявить все, что могло коррелировать с обычными показателями предрасположенности к аллергии – экземой и сенной лихорадкой.

Проведенный анализ позволил Строну обнаружить поразительную связь между аллергиями и размером семьи чем больше братьев и сестер было у ребенка, тем ниже была вероятность развития у него экземы или респираторной аллергии. Строн нашел подтверждение этому результату, проанализировав данные статистики по другой когорте рождения – британским детям, родившимся в течение одной недели весной 1970 года. В пятилетнем возрасте они тоже демонстрировали обратную связь между размером семьи и риском развития аллергии.

Статистика, которую изучал Строн, ничего не говорила ему о том, по какой же причине наличие многих братьев и сестер защищает ребенка от развития аллергии. Но он был уверен, что знает ответ. В посвященной своему исследованию статье, опубликованной в 1989 году в British Medical Journal, Строн сделал вывод: “За последнее столетие сокращающиеся размеры семьи, улучшение бытовых условий и повышение стандартов личной гигиены уменьшили возможность перекрестной передачи инфекций в молодых семьях. Именно это и могло привести к более широкому распространению клинических симптомов атопии, еще раньше проявившемуся у более состоятельных людей”. Современная эпидемия аллергий и астмы, согласно выводу Строна, была порождена непосредственно снижением частоты некогда распространенных вирусных заболеваний у детей, от обычной простуды до кори, свинки и краснухи.

Строн выбрал для своей лаконичной статьи аллитерированное название Hay Fever, Hygiene, and Household Size (“Сенная лихорадка, гигиена и размеры семьи”). Журналисты, с наслаждением обсуждавшие его неожиданное обвинение в адрес безупречно вычищенного жилья, занявшего прочное место на телеэкране тех лет и якобы повинного в эпидемии аллергических заболеваний, переплюнули его самого, придумав термин “гигиеническая гипотеза” (hygiene hypothesis). Статья Строна была с большим успехом взята на вооружение растущим движением против прививок, поскольку в ней подразумевалось, что, предотвращая детские инфекции, современная медицина лишает иммунную систему тренировок, надолго укрепляющих человеческое здоровье.

В 1999 году норвежские исследователи придали гигиенической гипотезе Строна новый поворот, выяснив, что именно старшие братья, а не старшие сестры обеспечивают детей, родившихся в больших семьях, львиной долей защиты от аллергии. В той же работе было показано: источником защиты служат также домашние питомцы, особенно собаки. Строн ухватился за эту статью как за подтверждение своих идей, ведь братьев обычно считают большими распространителями инфекций, чем сестер, предположительно чистюль. И все же мальчики определенно болели не чаще девочек, а собак едва ли можно было обвинить в распространении простудных заболеваний, гриппа и кори.

Тем временем в дело вступили иммунологи, предложившие возможный механизм, объясняющий, как подхваченные в раннем детстве инфекции способны защищать людей от развития аллергических заболеваний. Исследования иммунных клеток, циркулирующих в крови людей, склонных к аллергии, выявили дисбаланс между двумя недавно открытыми подгруппами так называемых Г‑хелперов (Г‑помощников). Генерал‑майоры иммунной системы, T‑клетки реагируют на антигены, выделяя сложную смесь сигнальных молекул цитокинов. Антиген – это по определению любое вещество, которое связывается с рецепторами на поверхности T‑клетки и запускает клонирование T‑клеток, чьей мишенью служит именно этот антиген. Антигены, задействованные в борьбе с инфекциями, состоят из опознаваемого кусочка вируса, бактерии или поврежденной собственной клетки организма, которую требуется уничтожить. Антигены, задействованные в аллергических реакциях, или аллергены, представляют собой частицы вещества, ошибочно принятого иммунной системой за опасное. В случае аутоиммунных реакций антиген может сидеть на поверхности клеток определенного типа, которые иммунная система по ошибке помечает для уничтожения.

В конце восьмидесятых годов иммунологи открыли, что T‑клетки реагируют на антигены двояко. T‑клетки первого типа, получившие название T‑хелперы, выделяют цитокины, указывающие клеткам‑солдатам иммунной системы (макрофагам, T‑киллерам и тому подобным), какие зараженные, злокачественные или другие болезненные клетки организма они должны поглотить. T‑хелперы 2, Th2, в свою очередь выделяют цитокины, которые или активизуют иммунный ответ, включающий наплыв тучных клеток и базофилов в слизистые оболочки, где они выделяют гистамин и другими способами вызывают развитие воспаления и сокращение подлежащих мышц. Последняя стратегия, судя по всему, предназначена для того, чтобы вымывать кишечных паразитов, таких как ленточные и круглые черви, или по крайней мере их личинок, чтобы они не могли закрепиться в организме и вырасти во взрослых червей. Любопытно, что длительное заражение кишечными паразитами как раз подавляет реакцию T‑хелперов 2 – скорее всего потому, что длительная воспалительная реакция приинесла больше вреда, чем сами паразиты. В любом случае в отсутствие таких паразитов именно активность массы не в меру ретивых Th2‑клеток, по‑видимому, и вызывала воспаление, выделение жидкости и мышечные сокращения при аллергиях и астме.

Результаты дальнейших исследований заставляли предположить, что новорожденные появляются на свет с иммунной системой, перекошенной в строну иммунного ответа типа Th2, потому что “нормальный” убивающий клетки иммунный ответ типа Th1 мог бы привести к смертельному конфликту с клетками и иммунной системой матери. В норме иммунный ответ хелперов второго типа за первые недели или месяцы жизни снижается. Но у детей, страдающих аллергией, уровень клеток Th2 и связанных с ними цитокинов остается аномально высоким до достижения зрелости и в дальнейшем. Эти результаты прекрасно согласуются с гигиенической гипотезой Строна, указывая на то, что недостаток инфекций в раннем детстве может привести к аномальному застопориванию иммунной системы человека в 7/72‑режиме, характерном для раннего младенчества.

Концепция дисбаланса клеток Thi и Th2 дала гигиенической гипотезе научный вес в дополнение к широкой популярности. В 1997 году казалось, что она убедила даже мудрецов из журнала Economist: в пространной редакционной статье, озаглавленной “Болезни от исцеления” обсуждалась гигиеническая гипотеза как предположение, “что борьба с инфекциями может иметь нежелательные последствия не только для болезнетворных микробов, но и для их хозяев – то есть для людей”. Окончательно закрепил гигиеническую гипотезу в качестве одного из догматов медицины The New England Journal of Medicine, опубликовавший результаты проведенного в Аризонском университете исследования, авторы которого изучили медицинскую документацию более тысячи детей от их рождения в начале восьмидесятых до тринадцатилетнего возраста. Эти результаты подтвердили, что ранние контакты со многими другими детьми, будь то старшие братья и сестры или дети в яслях или в детском саду, обеспечивают сильную защиту от астмы. Как и Строн, педиатры из Аризоны связывали защитный эффект с многочисленными простудами и другими респираторными инфекциями, которые распространяются среди детей в яслях и в детских садах и которые дети приносят домой, заражая младших братьев и сестер.

При этом нескольким исследованиям, которые не подтверждали предполагаемую связь между ранними респираторными инфекциями и защищенностью от аллергии и астмы, пресса уделяла намного меньше внимания. В 1996 году самому Строну не удалось найти прямой корреляции в ходе статистического анализа связи между числом простудных и легочных заболеваний, перенесенных детьми в течение первого года жизни, и развитием сенной лихорадки в более позднем детском возрасте. Еще некоторые исследования подтверждали защитный эффект больших семей, но при этом свидетельствовали о том, что респираторные инфекции, перенесенные в младенческом возрасте, напротив, повышают вероятность развития у ребенка аллергических расстройств. Более подробный анализ показал, что повышенный риск коррелирует не столько с инфекциями как таковыми, сколько с использованием антибиотиков. (Большинство респираторных инфекций имеют вирусную природу и поэтому не предполагают лечения антибиотиками.)

Примерно в то самое время идея, что аллергии развиваются из‑за нарушений шаткого равновесия между двумя подразделениями иммунной системы, рассыпалась перед лицом одного простого наблюдения. Если бы аллергии и астма развивались оттого, что иммунная система слишком перекошена в сторону иммунного ответа типа Th2, то в западных странах наблюдалось бы соответствующее снижение частоты расстройств, вызываемых чрезмерной агрессивностью иммунного ответа Th1, то есть аутоиммунных болезней, при которых убивающее клетки подразделение иммунной системы по ошибке разрушает здоровые ткани. На деле же происходило нечто обратное.