Врожденный иммунитет

T‑клетки с их способностью узнавать и атаковать определенные антигены входят в состав так называемого адаптивного отдела иммунной системы. Адаптивная иммунная система работает поразительно эффективно: стоит ей однажды встретить определенный антиген, как в ней запускается производство долгоживущих клеток памяти, которые продолжают циркулировать по телу. Когда антиген опять покажет свое молекулярное лицо, эти клетки памяти начнут быстро размножаться, порождая целую армию клонов. Благодаря этому вакцины и некоторые разновидности инфекций и вызывают выработку длительного и даже пожизненного иммунитета.

Механизмами адаптивного иммунитета объясняется то, как иммунная система реагирует на угрозы, с которыми она уже сталкивалась. Но на протяжении большей части XX века иммунологи плохо понимали, каким образом “наивные” (то есть необученные) T‑клетки отличают антигены, которые стоит атаковать (связанные с болезнетворными микробами или пораженными клетками), от антигенов, по отношению к которым нужна толерантность (связанных с едой, мусором и пылью, встречающимися нам в повседневной жизни, а также с полезными бактериями, живущими у нас в толстой кишке).

Затем, в конце восьмидесятых и в начале девяностых, исследователи открыли древнее семейство белков, назвав их толл‑подобными рецепторами. Их обнаружили на поверхности иммунных “клеток‑разведчиков”, работа которых состоит в том, чтобы ловить чужеродные вещества и предъявлять их генерал‑майорам – T‑клеткам. В ходе дальнейшего изучения этих белков ученые поняли, что толл‑подобные рецепторы представляют собой молекулы распознавания образов, реагирующие на уникальные для микробов генетические маркеры. Например, первые два открытых толл‑подобных рецептора, TLR1 и TLR2, связываются с липопептидами (жирными белками) на поверхности грамположительных бактерий. Активацию TLR3 вызывает вирусная РНК. TLR4 узнаёт характерные выступы на поверхности липополисахаридной оболочки грамотрицательных бактерий. TLR5 реагирует на химическое прикосновение жгутика (то есть “хвоста”) плавающих бактерий. Толл‑подобные рецепторы еще одной разновидности связываются с “голыми генами” (неметилированной ДНК), которыми пользуются все бактерии и многие вирусы.

У растений и беспозвоночных животных толл‑подобными рецепторами усыпана поверхность клеток многих типов. Около 400 миллионов лет назад в ходе эволюции адаптивного иммунитета рыб и высших позвоночных клетки, несущие толл‑подобные рецепторы, взяли на себя особую роль: они начали ловить микробов и другие чужеродные вещества и предъявлять их предварительно обработайте останки T‑клеткам в качестве антигенов. Важнейшие из этих антиген‑предъявляющих клеток – напоминающие осьминогов дендритные клетки, которые концентрируются под слизистыми оболочками дыхательной системы и пищеварительного тракта, протягивая свои длинные щупальца наружу, сквозь нежную выстилку соответствующих органов, и собирая пробы всевозможных бактерий, частиц пищи и Других веществ, проносящихся или ковыляющих мимо.

После открытия толл‑подобных рецепторов иммунологи увидели в дендритных клетках разведчиков и военных советников. Исследования показали, что эти клетки не просто предъявляют антигены T‑клеткам для распознавания, но и производят при этом выплеск сигнальных цитокинов, которые позволяют им сообщать, заслуживает ли атаки данный антиген.

Затем, в 2001 году, иммунологи из Рокфеллеровского университета сообщили, что научились заставлять дендритные клетки выполнять ровно противоположную функцию – выключать адаптивный иммунный ответ. Им удалось это сделать, в течение долгого времени многократно стимулируя толл‑подобные рецепторы этих клеток. Дальнейшие исследования подтвердили это неожиданное открытие, показав, что при отсутствии явных признаков опасности (таких как повреждения тканей) дендритные клетки реагируют на длительное присутствие бактериальных продуктов, таких как липополисахариды, выделяя успокаивающий цитокин толерантности – интерлейкин‑10. Это, в свою очередь, приводит к созреванию наивных Г‑клеток, которые при этом превращаются не в вызывающие воспаления клетки Th1 или Th2, а в регуляторные T‑клетки, передающие сигнал, выделяя еще больше успокаивающих иммунную систему цитокинов.

Когда Дейл Умэцу и его стэнфордские коллеги вылечивали мышей от астмы с помощью вакцины из убитых клеток листерии, они обнаружили, что можно извлечь дендритные клетки из организма мыши, которую лечили такой вакциной, ввести эти клетки другой мыши, страдающей от астмы, и вылечить ими от астмы и вторую мышь. Кроме того, они обнаружили, что астму у мышей можно облегчать, вводя больным мышам всего лишь обрезки бактериальной ДНК. Умэцу говорит, что это демонстрирует возможность выключения вызывающего астму воспаления под действием бактерий или их ДНК не за счет простого смещения равновесия от аллергического иммунного ответа Th2 в сторону убивающего клетки ответа Th1, а за счет использования недавно открытого сигнального пути толерантности.

Эти данные прекрасно согласуются с данными Эрики фон Мутиус о здоровье фермеров и следующим из них выводом, что ранний и постоянный контакт с бактериями, присутствующими в постельных принадлежностях и в воздухе, способствует защите детей от аллергии и астмы. Это подтвердили и дальнейшие исследования семей фермеров, показавшие, что у тех сравнительно немногих фермерских детей, у которых аллергии или астма все же развиваются, имеются мутации в генах толл‑подобных рецепторов, регистрирующих присутствие бактерий.

В 2005 году Умэцу вернулся в Гарвард, где он теперь продолжает свои исследования тайн иммунной системы с помощью убитых бактерий в стремлении разработать действенное средство от аллергии и астмы. При этом он внимательно следит за ведущейся в Великобритании работой, результатом которой может стать еще более необычная и еще более полезная разновидность бактериальной вакцины, чем его препарат из убитых клеток листерии.

Вакцина из грязи

Джон и Синтия Стэнфорд вернулись в Миллхаус, свой фермерский дом XVIII века, ради небольшой передышки между двумя заграничными поездками. В это утро в конце зимы 2006 года процессия идущих к ним пациентов начинается еще до утреннего чая. Джон Стэнфорд, недавно вышедший на пенсию с должности заведующего отделением микробиологии Медицинской школы Университетского колледжа Лондона, ходит во фланелевой рубашке и плотных брюках. Пышная белая борода и взъерошенные волосы усугубляют производимое им впечатление жизнерадостной эксцентричности. Стоя в уютной натопленной кухне, он наклоняется, подставляя для поцелуя щеку первой посетительнице – полной, румяной английской бабушке в коричневой вязаной кофте и юбке с рисунком “в елочку". Сью Гамильтон‑Миллер ходит на бактериальные инъекции уже больше двух лет, после того как у нее диагностировали неоперабельную меланому с метастазами в легких. “Меня уже везли в операционную, когда ко мне подошел доктор с результатами рентгена, – рассказывает она. – Он сказал “Мне очень жаль. Оперировать нет смысла”.

Синтия Стэнфорд ведет Сью в гостиную, где и стены и пол покрыты слоями персидских ковров. Синтия маленькая и стройная, в отличие от высокого и широкоплечего мужа. Их делает похожими некогда бледная, как у настоящих англичан, кожа, теперь покрытая пятнами плотного загара, полученного за десятки лет непростых путешествий по странам третьего мира. Когда, пригнув голову в дверном проеме, в гостиной появляется Джон, он уже держит в руках шприц, заполненный убитыми нагреванием клетками Mycobacterium vaccae в растворе борной кислоты, помогающем расщепить микроба на составляющие. Сью снимает кофту и закатывает рукав, открывая дюжину небольших розовых вздутий, идущих вдоль плеча. Это заживающие следы прошлых инъекций. “Они раздуваются с каждым новым уколом, – говорит она, – а потом опять спадают”.

Сью обратилась к Стэнфордам, когда узнала от своего онколога, что стандартные методы лечения сулят мало надежды, учитывая степень запущенности ее рака. Муж Сью, Джереми, специалист по медицинской микробиологии из Королевской бесплатной больницы в Лондоне, следил за иммунологическими исследованиями Стэнфордов уже не один год, и Джон с Синтией охотно включили Сью в список своих пациентов, получающих экспериментальную вакцину в порядке благотворительной помощи.

Уже через несколько недель после первой инъекции М. vaccae анализы показали, что рост опухолей у Сью остановился. Затем, в ходе курса еженедельных, а затем ежемесячных инъекций, опухоли стали уменьшаться без всякой химиотерапии и лучевой терапии. К концу года рентгеноскопия грудной клетки показала, что опухоли в легких сжались до половины своего исходного размера. Сью продолжает ходить к Стэнфордам на дополнительные инъекции того, что британские СМИ окрестили “вакциной из грязи” (dirt vaccine). Список недугов, от которых она должна помогать, вызывает искушение сравнить ее с шарлатанской панацеей: это не только рак, но и множество аллергических расстройств, в том числе астма и несколько разновидностей аутоиммунных заболеваний, и даже туберкулез и проказа. “Причина всех этих заболеваний в дисбалансе иммунной системы, – утверждает Джон, – в том, что иммунный ответ, вместо того чтобы очищать тело от пораженных клеток, оказывается недейственным или разрушительным”.

Разработка метода иммунотерапии на основе Mycobacterium vaccae продолжается с начала семидесятых, когда Джон и Синтия вместе с пятью своими маленькими детьми исколесили всю Уганду, собирая образцы почвы. Они искали в почве что‑нибудь, что могло бы объяснить, почему вакцина БЦЖ (BCG, Bacillus Calmette‑Guerin – Бацилла Кальметта – Герена) так эффективно защищает угандийских детей от туберкулеза и проказы. Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium leprae, возбудители этих болезней, входят в число полудюжины болезнетворных представителей обширной группы почвенных бактерий, отличающихся восковыми, водоотталкивающими клеточными стенками. БЦЖ, самая популярная вакцина во всем мире, содержит ослабленный штамм еще одной микобактерии, М. bovis, которая может вызывать туберкулез у крупного рогатого скота. Когда вакцина БЦЖ помогает, она обеспечивает выработку перекрестного иммунитета к человеческому туберкулезу, точно так же как полученная Эдвардом Дженнером знаменитая вакцина из коровьей оспы защищала людей от натуральной оспы.

Но вакцина БЦЖ с давних пор обескураживала врачей широкой изменчивостью своего защитного действия. Она оказывается эффективнее у младенцев, чем у детей постарше и взрослых, а степень даваемой ею защищенности у населения в целом варьирует от 80% в одних странах до о% в других. Даже в пределах Уганды, страны размером со штат Миннесота, эффективность этой вакцины варьирует в зависимости от региона, достигая максимума на труднодоступных берегах озера Кьога – неглубокого внутреннего водоема, где люди из кочевых племен купаются и откуда берут воду для питья.

Исследователи туберкулеза, такие как коллега Стэнфордов Джон Грейндж, уже давно высказывали предположение что изменчивость действия БЦЖ может быть отчасти связана с чем‑то вроде природной повторной иммунизации, при которой благодаря контакту с безвредными микобактериями из окружающей среды у человека вырабатывается перекрестный иммунитет. Большинство микобактерий, многочисленных в топких, богатых кислородом болотах и на заболоченных берегах, живут не заражением людей, а расщеплением и переработкой растительных остатков. Принимая это во внимание, Стэнфорды начали обследовать почву и воду Уганды по сеточной схеме в поисках одной или нескольких разновидностей микобактерий, которые сильно коррелировали бы с хорошей реакцией на БЦЖ у местных детей. Из грязи на берегах озера Кьога Джон выделил М. vaccae. Из всех микобактерий, живущих в почве у озера Кьога, объясняет он, именно у М. vaccae имеется та сложная, богатая антигенами клеточная стенка, которая, по его мнению, должна вызывать особенно сильный иммунный ответ.

Поначалу, работая с М. vaccae, Джон стремился прежде всего создать вакцину от туберкулеза и проказы, которая была бы эффективнее БЦЖ или сама по себе, или в комбинации с ней. В обоих направлениях им были получены умеренно хорошие результаты. Другая, более амбициозная его задача состояла в том, чтобы научиться с помощью М. vaccae очищать от инфекции организмы людей на ранних этапах развития этих болезней. И М. tuberculosis, и М. leprae вызывают хроническое прогрессирующее заболевание лишь у 10 % зараженных. У остальных 90 % сильный иммунный ответ типа Th1 очищает организм от инфицированных тканей. Прогрессирующее разрушение легких при хроническом туберкулезе и обширное повреждение костей, хрящей и нервной системы при проказе развивается в тех случаях, когда иммунная система выбирает смешанный ответ типов Th1 и Th2, в результате чего разрушаются ткани, окружающие инфицированные клетки, постоянно отгораживая инфекцию, вместо того чтобы ее уничтожить. Джон надеялся, что если реакция иммунной системы на M. vaccae будет достаточно сильной, то инъекция убитых бактерий может оказаться одним из способов переориентировать иммунную систему пациента в направлении желаемого целебного ответа. Тем самым это могло бы дать надежду в тех случаях, когда чрезвычайно устойчивый к медикаментам штамм не удается уничтожить антибиотиками.

В 1975 году перед тем как начать инъекции своей экспериментальной вакцины кому‑нибудь другому, Стэнфорды ввели ее друг другу. “Если бы мы не были готовы применять ее на себе, мы едва ли могли бы предлагать ее другим людям как безвредную”, – объясняет Синтия. Впоследствии оказалось, что она была, по‑видимому, первым человеком, которому помогла эта вакцина. “После того как небольшое розовое вздутие на месте инъекции исчезло, я совсем забыла о ней, – вспоминает она, – пока мы снова не оказались в Англии, холодной, сырой зимой, когда я заметила, что у меня больше не развивается, как обычно, синдром Рейно”.

Синдром Рейно, аутоиммунное расстройство, при котором у людей нарушается кровоснабжение конечностей, может приводить к болезненному онемению пальцев рук и ног, обычно в качестве реакции на холод или стресс. Этим наследственным заболеванием страдали многие в семье Синтии, поэтому в течение всего следующего года ее мать, сестра и младшая дочь Томасина раз в несколько месяцев по очереди получали инъекции новой вакцины. И им тоже полегчало. “Тогда мы заметили, что исчезают и другие расстройства”, – говорит Синтия. У ее матери начал регрессировать рак спинного мозга, у сестры прошел артрит, а удочери на два месяца прекратилась астма и уже никогда не начиналась в полную силу. Врачи, испытывавшие вакцину из ^ vaccae в азиатских лепрозориях и туберкулезных диспансерах, тоже отмечали приносимую ею неожиданную пользу. Из Индии поступали сообщения о пациентах, у которых после вакцинации проходили симптомы псориаза. Это аутоиммунное расстройство развивается, когда иммунная система убивает здоровые ткани кожи и мертвые клетки накапливаются на ее поверхности в виде шелушащихся серебристых бляшек.

Полезные эффекты вакцины из М. vaccae уже имели прецедент. Еще в шестидесятые годы врачи сообщали, что у детей, привитых БЦЖ, наблюдалась пониженная заболеваемость аллергиями, астмой, аутоиммунными расстройствами, такими как сахарный диабет первого типа, и даже лейкемией. С конца семидесятых вакцину БЦЖ использовали даже как средство от рака, особенно эффективное против небольших опухолей при поверхностном раке мочевого пузыря. Работавший в том же направлении американский хирург‑ортопед Уильям Коули первым стал применять бактериальные вакцины для лечения саркомы – злокачественных опухолей костей, мышц и других соединительных тканей. Вакцина, которую использовал Коули, состояла из смеси убитых клеток Streptococcus pyogenes и Serratio marcescens. Американская медицинская ассоциация одобрила использование этой вакцины еще в 1936 году, но она вышла из употребления в течение следующего десятилетия в связи с растущей популярностью радиотерапии и химиотерапии. Более долговечной оказалась интересная идея, что контакт с определенными бактериями, будь они живыми или мертвыми, может каким‑то образом побуждаать иммунную систему к эффективным действиям. Стэнфорды пришли к заключению, что M. vaccae – лишь одна ^многих бактерий, живущих в природной среде, от которой нашей иммунной системы выработалась зависимость, решающая ей оптимально работать в их отсутствие. “Нам удалось выявить целый ряд родственных бактерий, способных вызывать подобные полезные изменения в работе иммунной системы”, – говорит Джон.

Вскоре после того как в 1975 году Стэнфорды привезли до M. vaccae из Уганды, Джон начал сотрудничать со своим коллегой по Университетскому колледжу Грэмом Руком – иммунологом, интересовавшимся механизмами, лежащими в основе взаимодействия бактерий с иммунной системой. Их первые эксперименты на подопытных животных и несколько небольших клинических испытаний подтвердили, что инъекция мертвых клеток M. vaccae может не только помогать при аллергиях и астме, но и повышать способность иммунной системы бороться с раком. В 1992 году при поддержке Университетского колледжа Лондона Стэнфорд и Рук организовали открытую акционерную компанию SR Pharma, через которую инвесторы могли финансировать ряд сложных клинических испытаний, необходимых, чтобы сделать из М. vaccae полноценное лекарственное средство. Обнадеживающие результаты первых испытаний идетективная история открытия вакцины из М. vaccae стали поводом для документальных фильмов и журнальных статей, посвященных этой “вакцине из грязи”, с заголовками вроде “Зовите микробов” или “Путь едят грязь!”.

Затем появились обескураживающие результаты нашумевшего в прессе исследования больных с запущенным раком легких, параллельно проходивших стандартную процедуру химиотерапии. Это исследование не показало достоверного повышения продолжительности выживания – лишь заметно более высокое “качество жизни” у пациентов, получавших инъекции из М. vaccae. Представители этой группы? по данным исследования, чувствовали себя намного лучше и были намного активнее, бодрее, энергичнее и общительнее, чем те, кто вместо вакцины получал плацебо.

Стэнфорды говорят, что независимая команда, нанятая для проведения этого исследования, напортачила с под бором испытуемых, объединив пациентов с разными формами рака легких. Повторный статистический анализ полученных результатов показал, что на самом деле у пациентов страдающих аденокарциномой, вакцина из М. vaccae повышала продолжительность выживания на 135 дней, хотя и не повышала ее у больных плоскоклеточным раком легких. Тем не менее публикация первоначальных результатов в 2001 году вызывала обвал стоимости акций SR Pharma. Управляющие делами компании незамедлительно приняли меры по сокращению расходов. В течение года они свернули клинические испытания вакцины из М. vaccae вывели Рука и Стэнфорда из состава главного совета директоров (хотя они по‑прежнему остаются консультантами и акционерами компании) и изменили основное направление работ на поиски более передовых биотехнологий.

Рук несмотря ни на что продолжил работу в своей лаборатории. Стэнфорды, которым скоро предстояло выйти на пенсию, в 2004 году основали новую, частную компанию BioEos. Патент на М. vaccae принадлежал SR Pharma, поэтому они занялись разработкой вакцин для ветеринарного использования на основе полудюжины других близкородственных бактерий. Джон вводил один из препаратов клеток этих бактерий в злокачественные опухоли кожи пятилетней породистой верховой лошади, принадлежавшей его сестре. После четырнадцати инъекций тринадцать из четырнадцати опухолей полностью исчезли. На фотографиях видно, как самая большая из них, около трех дюймов в диаметре, сжалась до плоского шрама шириной около четверти дюйма. Через два года последней инъекции ни одна из этих опухолей не выросла снова. В 2006 году Стэнфорды начали использовать ту же бактерию в более масштабном испытании на нескольких сотнях лошадей, страдающих от тяжелой аллергии на укусы мокрецов, которая каждую весну поражает миллионы лошадей. У четверти животных аллергия полностью прошла, достойно ослабившись примерно у половины.

Судя по предварительным данным, несколько других бактериальных препаратов Стэнфордов могут принести гораздо больше выгоды. Некоторые из них ускоряют рост пороет и телят, а также выращиваемых на фермах рыб и крепок. Джон предполагает, что эти направляющие иммунную систему бактерии помогают животным избавиться от второстепенных инфекций, которые в противном случае подтачивали бы их силы. Если более масштабные испытания подтвердят полезность данных препаратов, подобные продукты могут стать альтернативой способствующим росту антибиотикам, которые недавно были запрещены Евросоюзом. “Тогда эти деньги можно было бы использовать для финансирования клинических испытаний лечения аллергии, астмы и других человеческих недугов, – говорит Джон, – в чем и состоит наша цель. А это – средство".

Тем временем пациенты, страдающие раком, по‑прежнему находят дорогу в дом Стэнфордов на юге Англии. В тот день в конце зимы вслед за Сью Гамильтон‑Миллер, выздоравливающей от меланомы, приходили люди, страдавшие такими болезнями, как рак толстой и прямой кишки и поджелудочной железы. Один из них выбрал лечение М. vaccae вместо колостомии, а у двоих несколько лет назад были диагностированы неизлечимые стадии рака. Все они утверждали, что чувствуют, когда им нужна еще одна инъекция, потому что из их жизни исчезает какая‑то искорка. "Это трудно объяснить, – говорит Сью. – но после укола я могу перемыть все окна и начинаю искать, что бы еще сделать".

Когда Стэнфордов спрашивают о тех, кого не удал спасти, они с горечью отмечают общую закономерность. “Когда им становится лучше, их врачи говорят им: “Ну есть, теперь у вас хватит сил для химиотерапии”, – рассказывает Синтия. – А следующее, что мы о них узнаем, – что умерли”. Это не так уж удивительно, говорит Джон, учтивая, что химиотерапия печально известна подавлением иммунной системы. И все же Стэнфорды понимают, что, по их результатам, вакцина из М. vaccae может показать чем‑то вроде помеси амигдалина с транквилизатора “Вот в чем беда, не так ли? – говорит Синтия. – Может показаться, что мы полнейшие психи”.

Старые друзья

Тем временем давний коллега Стэнфордов Грэм Рук по‑прежнему работающий в Университетском колледже в кабинете с видом на лондонский интеллектуальный район Блумсбери, все так же увлеченно занимается М. vaccae, хотя, вероятно, интересуется не столько использованием этого микроба в современной медицине, сколько механизмами его действия на иммунную систему. Стройный, прямой как жердь англичанин, Рук одевается в кембриджскую “униформу” – светло‑голубую рубашку, брюки цвета хаки и свитер с вырезом лодочкой. Диаграммы, показывающие распределение сигнальных веществ иммунной системы и поверхностно‑клеточных маркеров, покрывают ничем другим не украшенные стены кабинета, заваленного книгами и статьями. Рук, в отличие от Стэнфордов, продолжает активно работать консультантом в компании SR Pharma. В то же время благодаря должности в Университетском колледже в его распоряжении есть лаборатория, где полно студентов и аспирантов, с энтузиазмом продолжающих исследования М. vaccae.

Сотрудники Рука, как и их коллеги из лаборатории Умэцу в Соединенных Штатах, вводили убитых бактерий (в данном случае – М. vaccae) мышам, предрасположенным к аллергиям и астме, и отслеживали связи изменений в их симптомах с лежащими в основе этих изменений сдвигами в работе иммунных клеток разных типов. В ходе экспериментов они установили, что инъекция или впрыскивание в ротовую полость мыши дозы М. vaccae существенно снижает аллергические и астматические реакции, стимулируя при этом размножение регуляторных T‑клеток и дендритных клеток.

Рук и его коллеги уже разобрали М. vaccae по кусочкам на химические составляющие, чтобы выделить то самое вещество, которое, судя по всему, и заставляет иммунную систему, ведущую себя неподобающим образом, исправиться и вести себя хорошо. Выделение данного ключевого вещества, или действующего начала, началось с наблюдения Рука, что если лишить бактерию ее водоотталкивающей оболочки, это лишает ее и противоаллергического эффекта. После чего Рук отправил экстракт веществ из клеточных оболочек М. vaccae коллеге‑химику, чтобы тот разделил его на фракции. “Он разделял эти вещества на две порции по каким‑то химическим критериям, и мы проверяли обе порции и снова отправляли ему ту из них, которая оказывала на мышей противоаллергическое действие, – говорит Рук, – после чего он разделял ее еще на две порции. Когда в конце концов он сказал нам: “Там уже мало что осталось”, – мы попросили его определить, что же это было за вещество”. Оказалось, что это единственный липид из восковой оболочки бактерии, который команда Рука с тех пор научилась синтезировать в лабораторных условиях, получив запатентованный впоследствии продукт SRP312 (то есть продукт 312 компании SR Pharma) – синтетический заменитель клеток бактерии М. vaccae.

Теперь в лаборатории Рука работают как с бактериальными клетками, так и с SRP312. Всего лишь два микрограмма (две миллионных доли грамма) этого вещества защищают мышь, страдающую аллергией на яйца, от тяжелых приступов астмы, обычно вызываемых у нее впрыскиванием небольшого количества содержащихся в яйцах белков. В дальнейшем Рук и его коллеги проанализировали состав легочного секрета мышей, подвергнутых воздействию SRP312, и обнаружили, что их ткани пропитаны интерлейкином – противовоспалительным цитокином, концентрация которого оказалась примерно в десять раз больше, чем у мышей, не подвергнутых воздействию SRP312, и примерно в четыре раза больше, чем у мышей, которым вводили убитые клетки М. vaccae.

Тем временем Рук пошел дальше, чем кто‑либо другой, в переработке исходной гигиенической гипотезы Строна с ее акцентом на болезнях, ошибочность которого была в целом показана впоследствии. “Сама идея, что инфекции полезны, оказывается, если подумать, довольно глупой, – говорит он. – Инфекция предполагает воспаление, а воспаление само по себе вредно”. Рук предлагает различать болезнетворные инфекции и безвредное заселение организма нормальной микрофлорой и бактериями из окружающей среды, проходящими через него вместе с пищей и водой. Он также отмечает, что инфекционные болезни стали частью нашей повседневной жизни только при переходе к цивилизации с ее скученностью – порядка пяти тысяч лет назад, в то время как микобактерии из грязи и необработанной воды, а также лактобактерии и другие микроорганизмы, многочисленные на свежих или сохраняемых примитивными методами продуктах, сопровождали нас на протяжении всей нашей эволюции.

“Мне больше нравится идея “старых друзей” – организмов, сопровождающих нас все время, ежедневно и неизбежно”, – говорит Рук. По его словам, иммунная система, в соответствии со свойством природы принимать неизбежное, отреагировала на океан безвредных бактерий, которые наполняют нашу жизнь, выработкой регуляторных клеток, выделяющих биохимические сигналы толерантности. “Когда у нас нет нормального фонового уровня бактерий, в нашем организме нет и фонового уровня регуляторных цитокинов, и наша иммунная система начинает реагировать на все слишком бурно”.

Согласно разрабатываемой Руком теории иммунной регуляции, которую можно назвать теорией “старых друзей”, выделяют три важнейшие группы успокаивающих иммунную систему организмов. Первая – это многочисленные в природной среде бактерии. Вторая – это населяющие наше тело бактерии‑комменсалы, или симбионты, состав которых может существенно нарушаться или меняться под действием антибиотиков. Как отмечает рук, более полудюжины масштабных исследований подтвердили, что дети, принимавшие антибиотики в течение первого года жизни, в дальнейшем страдают аллергиями и астмой более чем вдвое чаще других, даже если антибиотики им прописывали для лечения каких‑либо нереспираторных заболеваний. Результаты экспериментов на животных, которые провели иммунологи Майри Новерр и Гэри Хаффнагл из Мичиганского университета, частично объясняют этот эффект. После того как кишечники мышей заселяли Candida albicans (дрожжеподобным грибком, живущим в пищеварительном тракте человека), а затем нарушали кишечную микрофлору этих мышей антибиотиками, животные становились крайне предрасположенными к респираторным аллергиям и астме. Исследователи пришли к выводу, что антибиотики позволяют С. albicans разрастаться в кишечнике, достигая вредного уровня и вызывая воспаление, которое делает организм предрасположенным к развитию аллергии.

Другие изменения кишечной микрофлоры, не связанные с использованием антибиотиков, также могут вызывать у ребенка предрасположенность к аллергии. Например у детей, рожденных с помощью кесарева сечения, заболеваемость пищевыми аллергиями вдвое выше, чем у детей рожденных через родовые пути. Эти данные указывают на то что бактерии из родовых путей и заднего прохода матери приносят пользу, которой обделены дети, извлеченные на свет хирургическим путем. Результаты других исследований показали, что у детей, страдающих аллергиями, кишечная микрофлора обычно больше похожа на микрофлору взрослых (у которых многочисленны бактерии группы кишечной палочки и даже стафилококки), чем у других детей (у которых больше лактобактерий и бифидобактерий). Причем подобный переход к кишечной микрофлоре взрослого типа в целом намного чаще встречается у детей из стран с высоким уровнем санитарии, таких как Швеция, чем у детей из менее развитых стран, таких как соседняя Эстония, где заболеваемость детей аллергиями и астмой намного ниже.

“Очевидно, что проблема не только в этом, – говорит Рук, – иначе мы все страдали бы аллергиями и астмой”. Третьей важнейшей группой “старых друзей” Рук считает гельминтов (то есть кишечных червей, или глистов). “Многие паразитологи просто с ума сходят, когда я называю гельминтов старыми друзьями, – говорит он, – но зараженный организм должен воспринимать их как друзей, потому что если не включить регуляторные клетки и не остановить иммунную реакцию, это приведет к разрушению лимфатической системы и закончится слоновой болезнью”. Судя по всему, эволюция организовала подразделение Th2 адаптивной иммунной системы так, чтобы оно сильно реагировало на ранние признаки заражения гельминтами, но затем смирялось с неизбежностью трудновыводимых паразитов и отключало иммунный ответ.

Об этом свидетельствуют данные, полученные в 1999 году голландским биологом Марией Язданбахш, которая установила, что когда зараженных детей в африканских деревнях вылечивали от глистов, у них сразу повышалась предрасположенность к аллергиям. Через несколько месяцев после лечения у этих детей наблюдались аллергические реакции на вдвое большее число веществ, чем у их сверстников, по‑прежнему зараженных глистами. Никто, подчеркивает рук, не предлагает отказаться от лечения таких детей, потому что сильное заражение гельминтами может задерживать их рост и способствовать развитию дизентерии, малокровия и даже умственной отсталости. Но подобные открытия побуждают исследователей к поиску способов воспроизводить успокаивающее иммунную систему полезное действие кишечных паразитов, не воспроизводя при этом их вредное действие. Например, Джоэл Уайнсток, гастроэнтеролог из Университета Айовы, с помощью напитка, содержащего взвесь яиц свиного хлыстовика (безвредного для человека гельминта), добился облегчения тяжелых случаев воспалительных кишечных заболеваний у своих пациентов с успехом в 80 % случаев и без каких‑либо нежелательных побочных эффектов. Другие ученые продемонстрировали возможность защищать от аллергии склонных к ней подопытных животных, намеренно заражая их аналогичными паразитами.