Факторы, связанные с риском трансмиссии HCV

Определён ряд факторов, которые могут быть потенциально связаны с риском трансмиссии от матери ребёнку. Кроме концентрации вируса в крови матери, ВИЧ ко-инфекции к ним относятся иммуносупрессия, подтип вируса, характеристики матери, акушерские факторы, кормление грудью и HCV-антитела. Опубликованные когортные исследования обладают незначительной весомостью для определения всех потенциальных факторов риска из-за малого количества инфицированных женщин и низкой частоты трансмиссии. Хотя некоторые из известных факторов риска, возможно, между собой связаны, только малое количество было отброшено путём мультивариантного анализа факторов риска. Предполагается, что как и в случаях других вирусов, передающихся через кровь, чем выше концентрация вируса в крови, тем выше риск трансмиссии. Это доказательство соответствует гипотезе о том, что концентрация вируса в крови матери является важным фактором, определяющим степень инфицирования (Nagata et al., 1992; Lin et al., 1994; Ohto et al., 1994; Matsubara et al., 1995; Moriya et al., 1995; Giacchino et al., 1996; Zanetti et al., 1998). Как дискутировалось выше, трансмиссия среди HCV РНК отрицательных матерей редка . По данным нескольких исследований (Kudo et al., 1997; Granovsky et al., 1998; La Torre et al., 1998), не было обнаружено различий в средней вирусной концентрации и /или распределении вирусной нагрузки среди трансмитирующих матерей и нетрасмитирующих. Основываясь на данных самого большого исследования, проведённого в ВИЧ-отрицательной популяции (Resti et al., 1998), не определены различия концентрации РНК среди трансмитеров и нетрансмитиров, а также обнаружено значительное сходство в распределении значений (0,02 до 56) х копий/мл против (0,01 до 92,7)х10⁵, соответственно.

Основываясь на данных, предоставленных в таблице 10.5, можно предположить, что не существует порога значения вирусной нагрузки, ниже которой трансмиссия невозможна. По данным широко распространённой публикации из Японии (Ohto et al., 1994), не наблюдалось случаев трансмиссии от матерей с виремией ниже 10⁶/мл (при использовании теста ограниченного разведения). Однако, более современные исследования не увенчались успехом определения порога концентрации (Thomas et al., 1998; Papaevangelou et al., 1998). По данным исследования, проведённого Resti (Resti et al., 1998), трансмиссия наблюдалась и при вирусной нагрузке ниже 2х10³копий/мл (используя RT-ПЦР). Однако, стоит подчеркнуть, что виремия можно сильно изменяться в течение беременности (Kumar & Shahul, 1998), и только некоторые исследования указывают на детерминанты на стандартизированный промежуток времени, например, во время родов.

Таблица 10.5. вирусная выраженность и трансмиссия HCV

Как дискутировалось выше, частота вертикальной трансмиссии вдое-трое выше среди матерей с ВИЧ ко-инфекцией по сравнению с ВИЧ-отрицательными матерями (Zucotti et al., 1995; Maccabruni et al., 1995; Paccagnini et al., 1995; Tovo et al., 1997; Thomas et al., 1998; Granovsky et al., 1998; Papaevangelou et al., 1998; Zanetti et al., 1998). Хотя ВИЧ ко-инфекция является достаточно определённым фактором риска вертикальной трансмиссии HCV, но причины этого плохо понимаемы. Интересно заметить, что HCV ко-инфекция также является фактором риска вертикальной трансмиссии ВИЧ. По данным когортных исследований c ВИЧ и HCV, документирован особо высокий процент детей, инфицированных ВИЧ и HCV одновременно (Zanetti et al., 1998; Tovo et al., 1997; Thomas et al., 1998; Papaevangelou et al., 1998). Эти определённые данные являются основными факторами риска вертикальной трансмиссии обоих вирусов.

Теоретически, любое иммунодефицитное состояние матери, связанное с увеличением концентрации вируса в крови, может привести к повышению риска трансмиссии HCV потомкам. ВИЧ-вызванная иммуносупрессия может играть роль в повышении уровня НCV виремии. По данным одного исследования, среди ВИЧ ко-инфицированных матерей, передавших HCV инфекцию, наблюдался низкий уровень CD4 (Kumar & Shahul, 1998). По данным другого исследования, такой связи обнаружено не было (Papaevangelou et al., 1998). Ко-инфекция с ВИЧ является результатом повышенного уровня HCV виремии. Проведены два исследования, изучавших уровень HCV виремии в зависимости от материнского ВИЧ серостатуса. По данным одного из них, определён повышенный уровень виремии среди 18ВИЧ ко-инфицированных матерей по сравнению с 10ВИЧ отрицательными (Kumar & Shahul, 1998), в то время, как в результате второго исследования не обнаружена значительная ассоциация между материнским ВИЧ серостатусом и уровнем виремии среди 27 нетрансмитировавших матерей (Manzini et al., 1995). По данным WITS исследования (Thomas et al., 1998), обнаружены более высокие уровни HCV РНК в случаях ко-инфицирования ребёнка HCV и ВИЧ. По данным исследования Granovsky et al., (1998), наблюдается тенденция к увеличению трансмиссии HCV в случаях повышенной вирусной нагрузки ВИЧ-1 и/или низкой концентрацией CD4, однако, результаты не являются статистически значимыми из-за относительно небольшой исследуемой популяции.

Большинство женщин с HCV антителами, в том числе с обнаруженной HCV РНК в плазме крови, являются клинически бессимптомными. Хотя данные об уровне ферментов печени являются недостаточными в большинстве перинатальных когортных исследований, вероятно, что у немногих женщин были серьёзные повреждения печени. Кроме того, существует тенденция нормализации уровней ферментов печени во время беременности. Предполагается (Xiong et al., 1998), что трансмиссия может быть выше среди женщин с повышенными показателями ферментов печени. Теоретически, эта связь может быть из-за повышенного уровня циркулирующего HCV у пациенток с укорененной болезнью, а также сдвига иммунного ответа организма хозяина. Однако, основываясь на данных более обширных исследований (Zanetti et al., 1998), не наблюдалось значительного различия в частоте трансмиссии в зависимости от существования хронического заболевания печени или повышенного уровня трансаминаз.

Повышенный риск трансмиссии может быть связан с присутствием высокого уровня виремии и отсутствием антител в период первичной инфекции. Существуют немногочисленные данные о сероконверсии во время беременности, более того, есть явный потенциал для отбора женщин с острым симптоматическим гепатитом. Описаны два случая вертикальной трансмиссии у матерей, инфицированных в третьем триместре беременности, а другие два случая – острого гепатита С в третьем триместре без вертикальной трансмиссии (Gurakan et al., 1994; Zuckerman et al., 1997).

Клиническое течение хронической HCV инфекции варьирует и зависит от подтипа вируса, хотя остаётся неясной связь подтипов с трансмиссивностью. Распределение подтипов HCV различается в рамках популяций. Неясно, является ли это «эффектом основателя», или из-за различий в трансмиссии различными путями для различных подтипов. Подтипы 1а и 1b наиболее распространены в Западной Европе и Северной Америке, и при их наличии наблюдается слабый ответ на лечение, чем при инфицировании другими подтипами (Consensus Panel, 1999). Определена трансмиссия разных подтипов, включая 1a, 1b, 2a и 3a, а также более редко 6a, 2a/2c и 4c/4d. Подтипы, обнаруженные у детей, почти всегда соответствуют, найденным у матерей. Однако, ребёнку передаётся один подтип, даже при существовании у матери нескольких подтипов. Существует некоторое предположение о происходящей селекции (Kudo et al., 1997; Mazza, 1998; Thomas, 1998; Granovsky, 1998; Spencer, 1997; La Torre, 1998). В данный момент невозможно сделать заключение о том, являются ли некоторые подтипы более трансмиссивными, и отражает ли распределение подтипов среди инфицированных детей распространённость каждого подтипа среди исследуемых матерей.

Основываясь на данных исследований, проведённых с ко-инфицированными женщинами (см. выше), прослеживается предположение роли материнского иммунного ответа. По дaнным одного исследования (Mazza et al., 1998), выявлена значительная связь между отсутствием реактивности к С100 при RIBA и риском трансмиссии. Более весомые доказательства предполагают, что роль иммунного ответа наиболее важна в предотвращении трансмиссии вируса (Weiner et al., 1993; Kudo et al., 1997; Ni et al., 1997). По данным этих исследований, в каждом случае от матерей с различными вариантами вирусов передался уникальный вариант HCV. Интересен тот факт, что переданный вариант не был доминантным в организме матери, что предполагает произошедшую селекцию. Kudo et al. (1997) определили, что плотность вируса выше среди нетрансмитеров нежели среди трансмитеров, а так как плотность вируса, вероятно, повышается в результате гуморального иммунного ответа, то можно прийти к заключению, что процесс селекции произошёл вследствие материнского иммунного ответа.