Нежелательные эффекты.

— Нейротоксичность: нарушение нервно-мышечной передачи, периферические нейропатии (зуд в области рта, глаз); нарушение зрения, речи, слуха; сонливость и раздражительность.

- Нефротоксичность: в моче появляются белок, цилиндры, эритроциты. Может
возникать олигурия и повышаться уровень мочевины в крови, а также нарушается электролитный баланс (гипокальциемия, гипокалиемия).

- При приеме внутрь — боли в эпигастрии, тошнота, анорексия.
При внутримышечном введении — боль в месте инъекции, при внутривенном ведении — флебит. При введении препарата в форме аэрозоля существует опасность ления бронхоспазма.

— Аллергические реакции (зуд, крапивница, лихорадка).

- Редко — тромбоцитопения, эозинофилия, дисбиоз кишечника.

Показания кприменению. Полимиксины высокотоксичные препараты. Эти препараты должны применяться только по жизненным показаниям. Особенно опасно их назначать детям до 12 лет и людям пожилого возраста. Длительность лечения — не более 5-7 дней. Лечение следует проводить под постоянным контролем функции почек.

- Кишечные инфекции, поражающие как тонкую, так и толстую кишку, а также
селективной деконтаминации кишечника в отделениях интенсивной терапии.

- Пневмонии, сепсис, эндокардит и т. п., чаше вызванные синегнойной палочкой, клебсиеллами или энтеробактером;

—Для обработки гноящихся ран, ожогов; для лечения гнойных отитов, конъ­юнктивитов и пр. (назначают местно);

—Осложненные инфекции мочевыделительиой системы. Применяют редко, так как велика опасность повреждения почечной ткани.

Левомицетин

Левомицетин (хлорамфеникол) — синтетический антибиотик, идентичный естественному антибиотику, продуцируемому специальным грибком.

Наиболее часто используют следующие препараты левомицетина: левомицетин-основание, левомицетин-стваратп, левомицегпин-палъмитпатп, левомицетин-сукцинат.

Фармакодинамика. Левомицетин ингибирует синтез белка на уровне рибосом.

Фармакологический эффект — бактериостатический.

Спектр действия — очень широкий. Причем на некоторые микроорганизмы, высокочувствительные к левомицетину, антибиотик оказывает бактерицидный эффект: гемофильная палочка, пневмококки, некоторые штаммы ме­нингококков. На другие микроорганизмы он влияет бактериостатически: (Гр.(+) и Гр.(-)) микробы, анаэробы, риккетсии, хламидии, микоплазмы и др.). Среди резистентных к нему микроорганизмов надо отметить следующие: стафилокок­ки, энтерококки, коринебактерии, цитобактер, энтеробактер, серрации, протей, микобактерии туберку­леза и лепры,простейшие и грибки.

Вторичная резистентность микроорганизмов к левомицетину развивается медленно и не имеет перекрестного характера с другими группами антибиоти­ков. Однако вторичная устойчивость к левомицетину возникает быстро у неко­торых штаммов шигелл.

Фармакокинетика. Левомицетин-основание, а также его эфиры со стеарино­вой и пальмитиновой кислотами назначают внутрь. Левомицетин-сукцинат вво­дят внутривенно (реже внутримышечно или в форме аэрозоля в легкие). Лево­мицетин-основание можно назначать через прямую кишку.

Из желудочно-кишечного тракта левомицетин-основание очень хорошо вса­сывается, причем этому не мешают ни воспаление слизистой оболочки (диарея), ни наличие пищевых масс в кишечнике. Его биоусвоение — более 90 %. Однако этот препарат очень горький и может вызвать рвоту Левомицетин-стеарат и пальмитат не горькие по вкусу, но левомицетин всасывается только после гидролиза эфиров под влиянием липаз (эстераз) поджелудочной железы или слизистой обо­лочки двенадцатиперстной кишки.

Левомицетин-сукцинат, введенный парентерально, первоначально не акти­вен и плохо проникает в ткани, так как это водорастворимый препарат. Поэтому в крови необходимо его превращение в левомицетин-основание. Происходит это под влиянием гидролаз, вырабатываемых печенью, почками и легкими.

Время сохранения терапевтической концентрации левомицетина-основания в плазме крови — 6-8 часов, поэтому кратность назначения любым путем — 4 раза в сутки с 1 месяца жизни. В первые 2 недели препарат вводят 1 раз в сутки, с 3-й недели — 2 раза в сутки, что связано с незрелостью ферментных систем печени.

Левомицетин-основание на 90 % подвергается биотрансформации в печени, выводиться почками.

Период полуэлиминации левомицетина из крови у взрослых равен 2,3 часа, у детей младшего возраста он в 3 раза больше, а у новорожденных доходит до 24 ча­сов и более. При почечной недостаточности происходит кумуляция левомице­тина в неактивной форме, поэтому необходимости снижать дозу нет. При забо­леваниях печени тоже происходит накопление препарата, но в активной форме.

Взаимодействие. Левомицетин нельзя вводить в одном шприце с макролидами, пенициллинами, карбапенемами, аминогликозидами (выпадают в осадок).

Левомицетин плохо комбинируется с другими антибиотиками: либо возни­кает антагонизм с макролидами, линкозамидами, фузидином, либо происходит суммация нежелательных эффектовэффектов при комбинации с тетрациклинами, аминогликозида­ми, полимиксинами и др.

Левомицетин можно одновременно назначать с ампициллином или амоксициллином при менингите, вызванном менингококком, пневмококком или гемо-фильной палочкой, на которые он влияет бактерицидно.

Нельзя комбинировать левомицетин с лекарствами, увеличивающими опас­ность возникновения его побочных эффектов. Это гематотоксические средства (сульфаниламиды, пиразолоны, цитостатики и т. п.), гепатотоксические препа­раты (амфотерицин В, гризеофульвин, парацетамол и т. п.), препараты железа, которые приводят к капилляротоксикозу.

При совместном введении с маннитолом, этакриновой кислотой, гидро-хлортиазидом, клопамидом увеличивается экскреция левомицетина с мочой.

Нежелательные эффекты.Левомицетин — токсичный препарат с малой ши­ротой терапевтического действия. При этом следует отметить большие индиви­дуальные особенности его переносимости.

— Миелотоксическое действие.

Через 3-5 дней после приема левомицетина может произойти угнетение эритроцитарного ростка кроветворения, что приведет к анемии. Через 10-14 дней можно получить угнетение гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кро­ветворения, что сопровождается лейкопенией (меньше 4 тыс/мл), нейтропенией (меньше 500/мкл) и тромбоцитопенией (меньше 25 тыс/мл). После отмены препарата костно-мозговые депрессии исчезают через 2-3 недели;

Нельзя применять левомицетин необоснованно длительно и повторно! Нельзя назначать левомицетин детям, имеющим исходную костно-мозговую депрессию!

— Острый лекарственный гемолиз —генетически детерминированная реак­
ция; возникает у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. После
приема левомицетина больной желтеет, так как непрямой билирубин не успева-­
ет конъюгироваться, одновременно снижается число эритроцитов, уровень гемо-­
глобина, но активность трансаминаз в крови остается в пределах нормы.

Показания к применению.

- Бактериальный менингит (гемофильный, менингококковый и пневмокок­ковый), абсцесс мозга.

—Системый сальмонеллез (тифоидная лихорадка).

—Риккетсиозы (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка скалистых гор, сыпной тиф).

—Внутриглазная инфекция.

—Иерсиниоз.

—Реактивный артрит, болезнь Рейтера (подробно см. Тетрациклины).

—Дизентерия, бруцеллез, туляремия.

—Мелиоидоз (в комбинации с тетрациклинами).

—Анаэробная неспорообразующая инфекция (интраабдоминальная, тазовая, ЦНС).

—Респираторные инфекции (применяют специальный комбинированный препарат левомицетина — тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат; его на­значают в виде аэрозоля и интратрахеальных инстилляций).

—Инфекции кожи и мягких тканей (применяют левомицетин или его раце­мическую смесь — синтомицин).

Тетрациклины

Тетрациклины делят на следующие группы.

• Естественные тетрациклины: окситетрациклин (террамицин), тетрацик­лин;

• Полусинтетические тетрациклины: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин, юнидокс), миноциклин (миноцин).

Полусинтетические тетрациклины отличаются от естественных особеннос­тями их фармакокинетических характеристик.

Фармакодинамика. Тетрациклины нарушают синтез белка на уровне рибосом.

Фармакологический эффект — бактериостатический.

Спектр действия — очень широкий и для всех тетрациклинов одинаковый. Среди резистентных к ним микроорганизмов надо отметить следующие: стафи­лококки, энтерококки, коринебактерии, цитобактер, энтеробактер, ацинетобактер, протей (индол-продуци-руюший), серрации, микобактерии туберкулеза и лепры, бактерои­ды, гемофильная палочка, простейшие (кроме амеб) и грибки.

Вторичная резистентность микроорганизмов к тетрациклинам развивает­ся достаточно медленно. Она носит перекрестный характер в данной группе, т. е. если у микроорганизма появляется устойчивость к одному из тетрацикли­нов, то назначать другой бессмысленно. Исключением является только мино­циклин.

Фармакокинетика. Все тетрациклины назначают внутрь, но окситетрацик­лин используют местно, тетрациклин можно вводить внутримышечно, докси­циклин — внутривенно.

Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта естественных тетрациклинов — около 50 %. Препараты лучше всасываются, если они приняты за 1 -1,5 часа до еды или спустя 3 часа после приема пищи; тетрациклины нельзя запивать моло­ком, поскольку они образуют невсасываюшиеся комплексы с компонентами пиши, железом, алюминием, магнием, никелем и с кальцием, содержащимся в молоке. Биоусвоение полусинтетических тетрациклинов (доксициклина и ми-ноциклина) приближается к 100 %, при этом способность образовывать комп­лексы, уменьшающие их всасывание, у них значительно меньше.

Тетрациклины хорошо проникают в различные ткани и жидкости и накапливаются в них. Они хорошо (60-80 % от концентрации в плазме крови жен­щины) проникают в амниотическую жидкость, что очень опасно для плода, и в грудное молоко (концентрация равна их уровню в крови матери), поэтому необ­ходимо отказаться от кормления грудью.

Поскольку тетрациклины проникают внутрь клеток, они могут оказывать действие на внутри­клеточных паразитов.

Кратность их назначения соответственно равна: для окситет­рациклина и тетрациклина — 4-6 часов (препараты назначают 4 раза в день); для метациклина — 12 часов (частота приема — 2 (3) раза в день); для доксициклина и миноциклина — около 24 часов (кратность использования — 1 (2) раза в день).

Элиминация тетрациклинов осуществляется с помощью почек и печени. Доксициклин и миноциклин нельзя применять больным со сниженной функцией печени, но можно при почечной недостаточности.

Период полуэлиминации из крови для большинства тетрациклинов равен 6-12 часам; он больше только для доксициклина и миноциклина (16-18 часов). При почечной недостаточности период полуэлиминации для естественных тет­рациклинов и метациклина может увеличиваться до 40-100 часов. Поэтому для них требуется корректировка режима дозирования.

Взаимодействие. Тетрациклины нельзя назначать через рот одновременно с антацидами, содержащими металлы; с препаратами железа, цинка, меди; с сердечными гликозидами, так как образуются невсасывающиеся комплексы и по­этому уменьшается усвоение антибиотиков. Необходимо принимать эти препараты в разное время, интервал должен быть не менее 2-3 часов.

Тетрациклины нельзя вводить в одном шприце с гепарином, барбитуратами, глюкокортикоидами, пенициллинами, макролидами и многими другими препа­ратами (химическое взаимодействие).

Тетрациклины фармакологически несовместимы:

• с пероральными антидиабетическими средствами, т. к. увеличивается их эф­фективность, возникает опасность гипогликемии;

• с непрямыми антикоагулянтами, так как могут возникнуть геморрагии;

• с миорелаксантами, препаратами магния, т. к. возрастает опасность серьез­ного нарушения нервно-мышечной передачи;

• с аминогликозидами, т. к. возникает антагонизм;

• с левомицетином, т. к. резко увеличивается опасность гемато- и гепатоток-сичности.

Тетрациклины можно комбинировать с макролидами, есть даже готовые ком­бинации; эрициклин (окситетрациклин + эритромицин), олететрин (тетрациклин + олеандомицин). Однако в этом случае суще­ствует опасность гепатотоксичности.

Нежелательные эффекты. Тетрациклины — токсичные препараты, у них нет избирательности, они нарушают деление как микробных клеток, так и клеток макроорганизма.

— В первую очередь происходит повреждение быстроделящихся клеток: уг-­
нетение кроветворения (тромбоиитопения, лейкопения, анемия); нарушение
сперматогенеза, а также деления эпителиальных клеток кишечника (диспепсия,
эрозии, язвы, стоматит, глоссит, мальабсорбция) и кожи (дерматит, фотосенси­
билизация).

—Катаболическое действие — нарушение белкового синтеза (гипотрофия, сни­жение резистентности к инфекции, нарушение нервно-мышечной передачи). Осо­бенно велика опасность развития этого действия тетрациклинов у недоношен­ных новорожденных, новорожденных, беременных, людей пожилого возраста; больных, находящихся на длительной гормональной терапии; на фоне дистро­фии и миастении.

—Гепатотоксичность;

—Нарушение развития костей и зубов. У детей может возникнуть синдром «тетрациклиновых зубов» : прорезывание после 2 лет, желтый цвет (цвет тетра­циклинов), неправильная форма и расположение, часто кариес.

—Быстрое внутривенное введение доксициклина (за счет связывания каль­ция в крови) может привести к возникновению сердечной недостаточности, кол­лапсу.

—При длительном хранении тетрациклинов образуются соединения этих антибиотиков, которые могут нарушать функцию канальцев почек. У таких больных появляются: полиурия, постоянная жаж­да, ацидоз, протеинурия, глюкозурия, аминоацидурия.

Это тяжелое осложнение, при котором функция почек нормализуется иног­да лишь через несколько месяцев интенсивной терапии. Поэтому просрочен­ные тетрациклины применять нельзя.

- У детей раннего возраста может повыситься внутричерепное давление. Воз­никают явления менингизма: тяжелые головные боли, рвота и т. п. Иногда — летальный исход.

- Дисбиоз, кандидоз, псевдомембранозный колит, колитиый синдром.

—Миноциклин вызывает вестибулярную ототоксичность (тошноту, рвоту, го­ловокружение, атаксию).

—Тератогенность.

Показания к применению. Тетрациклины следует назначать только по дан­ным антибиотикограммы, при устойчивости флоры к менее опасным препара­там. Курс лечения — 5-7 дней.

Тетрациклины — очень токсичные, плохо переносимые антибиотики, поэто­му в связи с появлением в последнее время новых высокоэффективных и менее опасных препаратов показания к их использованию значительно сузились. Для тетрациклинов практически нет абсолютных показаний. У детей до 8 лет их на­значают только по жизненным показаниям.

Обязательные условия назначения тетрациклинов следующие: 1) строгий рас­чет дозы на массу тела и соблюдение режима дозирования; 2) оценка функцио­нального состояния печени, почек и кишечника, 3) осуществление гематологи­ческого контроля и контроля за свертывающей системой крови до, в процессе и после лечения; 4) исключение из терапии беременных, больных с дистрофией и миастенией.

—Особо опасные инфекции: холера, чума (в комбинации со стрептомици­ном), сибирская язва (при аллергии на бензилпенициллин), бруцеллез, туляре­мия (в комбинации со стрептомицином или гентамицином), бореллиоз.

—Риккетсиозы (сыпной тиф, пятнистая лихорадка, лихорадка цуцугамуши, эрлихиоз, Ку-лихорадка). Препараты выбора — доксициклин или миноциклин.

—Остеомиелиты, инфекционные артриты (в том числе гонококковый артрит).

—Хламидиоз.

—Микоплазменная пневмония.

—Урогенитальная инфекция, вызванная хламидиями, микоплазмой, трепо-немой или гонококком. Препараты выбора — естественные тетрациклины (луч­ше использовать свечи). С целью повышения эффективности препаратов мочу надо подкислять.

—Инфекции кожи (в том числе тяжелая форма угревой болезни) и мягких тканей (лимфаденит, гидраденит). Препарат выбора — миноциклин.

—Трахома, пситтакоз (орнитоз), венерическая гранулема, мелоидоз (чаще в комбинации с левомицетином).

—Язвенная болезнь желудка (применяют доксициклин).

—Бессимптомный и инвазионный (кишечный) амебиаз.

—Столбняк (применяют у больных с аллергией на бета-лактамные антибио­тики).

—Инфекции желчевыводящих путей.

—Простатит (тетрациклины хорошо проникают в ткань предстательной же­лезы, часто имеет место хламидийная природа заболевания).

Рифамицины

К данной группе антибиотиков относят: рифамицин (рифоцин, рифогал) — природный препарат и его полусинтетическое производное — рифампицин (рифампин, бенемицин). К принципиальным отличиям последнего можно отнести следующие: 1) возможность применения внутрь с хорошей биоусвояемостью, что всегда лучше, чем парентеральное введение препарата; 2) более широкий спектр действия. Поэтому в клинике используют рифампицин.

Фармакодинамика.Рифампицин ингибирует синтез РНК.

Спектр действия— широкий. Причем на некоторые микроорганизмы, вы­сокочувствительные к рифампицину, антибиотик оказывает бактерицидный эф­фект: микобактерии туберкулеза и лепры, гемофильная палочка. Ри­фампицин оказался высокоэффективным в отношении Гр.(+) и Гр.(-) кокков, клостридий, хламидий, бруцелл, франциселл, бацилл сибирской язвы, моракселл. К числу менее чувствительных к данному препарату микроорга­низмов можно отнести бактероидов, протея, легионелл, эшерихий и риккетсий.

Вторичная резистентность микроорганизмов к рифампицину развивается очень быстро. Поэтому к этому препарату чаще обращаются как к резервному. Причем его необходимо обязательно сочетать с другими антибиотиками. Напри­мер, при стрептококковой, стафилококковой инфекциях с макролидами, фузидином; при инфекциях, вызванных Гр.(—) флорой с аминогликозидами, тетра-циклинами и т. п.

Фармакокинетика.Рифампицин назначают внутрь за 1—1,5 часа до еды. Он хорошо, но медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биоусво­яемость — более 70 %.

Рифампицин очень хорошо проникает в мокроту, желчь, слезную железу, пе­чень, миокард, поджелудочную железу, поперечно-полосатую мускулатуру, а так­же в кости, плевральную жидкость, через плацентарный барьер. Рифампицин почти не проникает в мате­ринское молоко, поэтому можно не отказываться от грудного кормления.

Время сохранения терапевтической концентрации в крови составляет 8-24 часа, находясь в прямой зависимости от величины дозы. Кратность назначе­ния — 2-3 раза в сутки.

Элиминируется рифампицин преимущественно печенью. При патологии печени необходима коррекция режима дозирования.

Назначение очень высоких доз рифампицина увеличивает его экскрецию поч­ками в неизменном виде (более 60 % от введенной дозы). В этом случае при па­тологии почек велика опасность кумуляции препарата в организме.

Период полуэлиминации из крови - 1,5-4 часа. При длительном приеме пре­парата происходит увеличение скорости его биотрансформации, а следователь­но, уменьшается и время его нахождения в плазме крови.

Взаимодействие. Рифампицин хорошо комбинируется с большинством про-тивоинфекциониых средств, кроме бета-лактамных антибиотиков, ристомицина и фосфомицина.

Нежелательные эффекты. Рифампицин — низкотоксичный антибиотик, по­этому осложнения, как правило, возникают только у больных с заболеваниями печени, когда может произойти накопление препарата в организме. К числу воз­можных осложнений относят: аллергические реакции (обычно кожная сыпь); дис­пепсические явления; дисфункцию печени; при длительном применении — миопатию, связанную с атрофией мышечных воло­кон; редко — гемолитическую анемиию, тромбоцитопению; окрашивание мочи, мокроты, слез (и контактных линз), испражнений и кожных покровов в оранже­во-красный цвет.