Гликопептидные антибиотики

К гликопептидам относят два препарата: ванкомицин (ванкоцш Х.О.) и тейкопланин (тейкомицин А₂).

Фармакодинамика. Гликопептиды обладают способностью нарушать: 1) син­тез микробной стенки, 2) структуру и функцию цитоплазматической мембраны и 3) синтез белка на уровне рибосом.

Фармакологический эффект — бактерицидный.

Спектр действия.Препараты влияют на стафилококки (включая золотистый, эпидермальный, метициллинрезистентный), стрептококки, энтерококки, пневмококки (включая пенициллинрезистентные), а также на коринебактерии, листерии и клостридии. Ванкомицин дополнительно влияет на актиномицеты.

Вторичная резистентность микроорганизмов к гликопептидам развивается сверхмедленно (более 30 дней!). Перекрестная резистентность между этими пре­паратами и другими антибиотиками отсутствует.

Фармакокинетика. Гликопептиды вводят внутривенно капельно, очень мед­ленно (60 минут и более), так как велика опасность массивного освобождения гистамина из тучных клеток. Внутримышечные инъекции болезненны. При при­еме внутрь препараты не всасываются, биоусвояемость — 0 %.

Препараты проникают в плев­ральную, перикардиальную, асцитическую, синовиальную жидкости, в мочу, в ткани ушка предсердия. Их не следует назначать беременным, так как эти анти­биотики проходят через плаценту. Они экскретируются с женским молоком, по­этому необходимо прекратить кормление.

Время сохранения терапевтической концентрации в крови для ванкомици­на — около 8 часов (кратность введения — 3 (4) раза в сутки), для тейкопланина — более 24 часов (кратность введения — 1 раз в сутки).

Главный путь экскреции — почки, за счет клубочковой фильтрации в неизме­ненном виде (75-90 %).

Период полуэлиминации из крови для ванкомицина колеблется от 4 до 6 ча­сов, а для тейкопланина достигает 40 часов. При почечной недостаточности пери­од полуэлиминации может увеличиваться до 7-8 дней. Необходима коррекция режима дозирования. Препараты практически не удаляются при гемодиализе.

Взаимодействие.Гликопептиды хорошо сочетаются при одновременном вве­дении по противоинфекционному действию с рифампицином и амииогликозидами. Однако их опасно вводить вместе с ото- и нефротоксичными веществами (аминогликозидами, амфотерицином В, полимиксинами и т. п.), так как они сами вызывают названные осложнения.

Увеличивается опасность возникновения анафилаксии при совместном при­менении гликопептидов и местных анестетиков.

Нежелательные эффекты. Гликопептидные антибиотики — токсичные пре­параты, с узким диапазоном терапевтического действия.

—Синдром «красной шеи», или «красного человека»: возникает прилив кро­ви к шее, лицу; боль и мышечный спазм в груди и спине; появляются зуд, кра­пивница, резко снижается артериальное давление. Это псевдоаллергическая ре­акция, возникающая при быстром введении препаратов и/или при их совмест­ном применении с местными анестетиками. Описанные выше явления обычно исчезают через 20 минут, но могут сохраняться часами. С целью профилактики предварительно вводят Н2-гистаминолитики.

—Нефротоксичность (чаще при введении ванкомицина).

—Ототоксичность. Как правило, нарушается восприятие только высокочас­тотных колебаний. У детей младшего возраста это осложнение развивается реже, чем у старших детей и взрослых.

—Гематотоксичность. Обратимая нейтропения обычно появляется через одну неделю и более после начала лечения.

—Тромбофлебит.

—Редко — анафилаксия.

Показания к применению.Гликопептиды назначают только при тяжелых за­болеваниях, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Обязатель­ные условия их назначения: 1) строгий расчет дозы на массу тела и соблюдение режима дозирования; 2) проведение терапевтического мониторинга; 3) проведе­ние аудиометрии и контроля за функциями вестибулярного аппарата; 4) опре­деление уровня креатинина в плазме крови.

—Сепсис, стафилококковый или стрептококковый эндокардит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония, менингит (в последнем случае препарат вы­бора ванкомицин, который вводят внутривенно и интратекально одновременно; часто в сочетании с рифампицином).

—Болезни инфицированных шунтов, катетеров, клапанов и т. п. (так называ­емые нозокомиальные инфекции). В этих случаях гликопептиды часто вводят в сочетании с аминогликозидами.

— Псевдомембранозный колит и стафилококковый
энтероколит. В этих случаях гликопептиды принимают только через рот.

Ристомицин

Фармакодинамика.Ристомицин (ристоцетин, спонтин) ингибирует синтез микробной стенки в момент митоза.

Фармакологический эффект— бактерицидный.

Спектрдействия. Препарат главным образом влияет на Гр.(+) кокки (пнев­мококки, энтерококки, стафилококки, стрептококки), хотя оказывает действие и на Гр.(+) бактерии (коринебактерии, листерии, клостридии). На Гр.(-) бакте­рии и кокки не влияет.

Вторичная резистентность микроорганизмов к ристомицину развивается медленно.

Фармакокинетика. Ристомицин вводят только внутривенно. При приеме внутрь препарат не всасывается и вызывает резкое раздражение слизистой обо­лочки кишечника. При внутримышечной и подкожной инъекциях возникают бо­лезненные инфильтраты и некроз ткани.

Препарат практически не связывается с белками плазмы крови и почти пол­ностью остается в свободной форме. Он особенно хорошо проникает в лимфу, легкие, почки, селезенку; хуже — в плевральную и перитонеальную жидкости, через гематоэнцефалический барьер.

Время сохранения терапевтической концентрации в крови — около 12 часов; кратность назначения — 2 раза в день.

Экскреция ристомицина осуществляется главным образом почками в неиз­мененном виде. Опасность кумуляции препарата очень велика уже при почеч­ной недостаточности I степени. Накопление препарата может происходить даже при нормальной функции почек. С желчью выводится всего лишь 0,1-0,2 % вве­денной дозы.

Взаимодействие.Ристомицин нельзя комбинировать с другими гемато-, ото- и нефротоксичными веществами.

Нежелательные эффекты.Ристомицин — высокотоксичный препарат.

—Введение препарата, особенно в первые дни, может сопровождаться озно­бом и тошнотой.

—При внутривенном введении возникает опасность уплотнения стенок вен, тромбофлебита. Поэтому в конце вливания рекомендуют, не вынимая иглы, вве­сти 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. При попадании препа­рата под кожу — болезненные инфильтраты.

—Довольно часто возникают аллергические реакции. Для их предупрежде­ния рекомендуют за 15-20 минут до начала вливания раствора ристомицина внут­римышечно вводить противогистаминные препараты.

—Гематотоксичность: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения (иногда до агранулоцитоза). Реже — эозинофилия и анемия.

—Ототоксичность (необратимое поражение слухового нерва).

—Нефротоксичность, и реже — гепатотоксичность.

Показания к применению.Ристомицин следует назначать только при тяжелых септических заболеваниях, вызванных энтерококками, стафилококками, пневмококками и стрептококками в случаях, когда предшествующее лечение другими антибиотиками оказалось неэффективным. Лечение может продолжать­ся от 5 до 20 дней.

При назначении ристомицииа необходимо соблюдать следующие условия: 1) строгий расчет дозы на массу тела и соблюдение режима дозирования; 2) оцен­ка функционального состояния почек до и в процессе лечения; 3) постоянный гематологический контроль; необходимо 1 раз в 2 дня делать общий анализ крови; 4) проведе­ние аудиометрии до и во время лечения.

Фосфомицин

Фармакодинамика. Фосфомицин (фосфономицин) ингибирует образование микробной стенки.

Фармакологический эффект — бактерицидный.

Спектр действия— широкий, препарат влияет на многие Гр.(-) микроорганиз­мы, включая, эшерихии, протей, клебсиеллы, а также на Гр.(+) палочки и кокки (золотистый и эпидермальный стафилококк, стрептококки, включая фекальный). Фосфомицин слабо влияет на псевдомонады.

Вторичная резистентность микроорганизмов к фосфомицину развивается медленно. Не менее ценным свойством препарата является отсутствие перекре­стной резистентности с другими антибактериальными средствами.

Фармакокинетика.Фосфомицин назначают внутрь и вводят внутривенно. Из желудочно-кишечного тракта биоусвоение препарата составляет 60 %. Его назначают строго натошак (за 2 часа до еды) и не принимают пищу в течение следующих двух часов. Фос­фомицин — низкомолекулярный препарат, хорошо проникающий в разные тка­ни и жидкости, включая костную ткань и ЦНС. Время сохранения терапевти­ческой концентрации в крови — более 6 часов; кратность назначения — 3-4 раза в день. Элиминация препарата осуществляется преимущественно почками в не­измененном и измененном виде. Период полуэлиминации из крови — 2,2 часа.

В последнее время в мировой практике появился новый препарат фосфоми­цин трометамол (монурал). Он, по сравнению с обычным фосфомицином, луч­ше всасывается из желудочно-кишечного тракта и имеет более длительный пе­риод полуэлиминации (4 часа). Его назначают внутрь 1 раз в сутки. Препарат плохо проникает в ткани и среды организма, не метаболизируется и почти пол­ностью выводится почками в активной форме.

Взаимодействие. Фосфомицин хорошо сочетается с пенициллинами и пефалоспоринами, а при совместном применении с аминогликозидами наблюдается не только синергизм в противомикробном действии, но и снижение нефротоксичности последних.

Нежелательные эффекты. Препарат малотоксичен, могут появиться диспеп­сические расстройства (тошнота, изжога, диарея); кожная сыпь, исчезающая са­мостоятельно после отмены препарата; при парентеральном введении гипернатриемия.

Показания к применению.Место фосфомицина в современной стратегии ан­тибактериальной терапии ясно не определено. Препарат эффективен при острых неосложненных инфекциях мочевыделительных путей низкого уровня — острый и рецидивирующий цистит (лучше использовать фосфомицин тромета-мол), сепсисе, менингите, остеомиелите. При кишечных инфекциях его назнача­ют внутрь, курс лечения — 5-7 дней.

Оксазолидиноны

Это новая группа антибиотиков, полученных синтетическим путем. Линезо­лид (зивокс) — является эталонным препаратом в этой группе.

Фармакодинамика. Препарат повышает синтез белка на уровне рибосом.

Фармакологический эффект— бактериостатический, на Гр.(+) кокки линезолид влияет бактерицидным образом.

Спектр действия— широкий. Линезолид обладает высокой клинической эф­фективностью в отношении Гр.(+) кокков (включая мультирезистентные кокки, устойчивые ко всем другим антибиотикам (!). Значительно слабее препарат влияет на клостридии, микобактерии тубер­кулеза, пептострептококки и Гр.(-) анаэробные бактерии (бактероиды, фузобактерии, превотеллы).

Вторичная резистентность развивается очень медленно и не носит перекре­стного характера с антибиотиками из других групп.

Фармакокинетика.Линезолид вводят внутривенно или назначают внутрь. Он быстро и независимо от приема пищи всасывается из кишечника. Биоусвое­ние препарата из желудочно-кишечного тракта составляет около 100 %. Макси­мальная концентрация линезолида в крови при его приеме внутрь возникает че­рез 2 часа

Период полуэлиминации из крови — 5-7 часов. Препарат выводится из орга­низма почками (30 %) в неизмененном виде и печенью (70 %) в виде неактивных метаболитов. Кратность назначения — 1-2 раза в сутки. Препарат выводится при гемодиализе.

Взаимодействие.Линезолид целесообразно комбинировать с азтреонамом или гентамицином для усиления влияния на Гр.(-) флору.

Определенная осторожность требуется при совместном назначении линезоли­да с трициклическими аитидепрессантами, псевдоэфедрином и фенолпропаноламином (последние два препарата могут входить в состав средств от простуды!).

Нежелательные эффекты.Линезолид тормозит катехоламиновый (вызывает тираминовый и симпатомиметический эффекты за счет ингибирования МАО-А), а также серотониновый и дофаминовый (за счет ингибировния МАО-В) метаболизмы в ЦНС и на периферии.

Использование линезолида может сопровождаться диареей (8 %), головной болью (6,5 %), тошнотой, рвотой (6,2 %), реже — гипертермией, болями в груди, животе или спине, генерализованной болью, болью в месте инъекции, тромбо­флебитом, астенией, повышенной утомляемостью, головокружением, артериаль­ной гипертензией, фарингитом, гипоальбуминемией, повышением активности АЛТ и АСТ в крови.

Показания к применению.Линезолид назначают при сепсисе, эндокардите, пневмониях, инфекциях кожи и мягких тканей, а также при других тяжелых ин­фекциях, вызванных Гр.(+) кокками (энтерококками, стафилококками, стреп­тококками, пневмококками).

Кетолиды

По своей химической структуре кетолиды близки к макролидам и линкозамдам. Основным педставителем данной группы антбиотков являеся телитроми­цин (кетек).

Фармакодинамика.Препарат ингибирует синтез белка на уровне рибосом.

Фармакологический эффект— бактериостатический, но на Гр.(+) кокки те­литромицин влияет бактерицидным образом.

Спектр действя— широкий. Телитромицин влияет на Гр.(+) кокки (пневмо­кокки, включая резистентные к пенициллинам, макролидам и линкозамидам; эн­терококки, стафилококки, вклю­чая метициллинрезистентные; стрептококки, гемофильные палочки, моракселлы, микоплазмы, хламидии, легонеллы; слабо — на нейссерии).

Вторичная резистентность микроорганизмов развивается медленно, отсут­ствует перекрестная устойчивость между кетолидами и другими антибиотиками.

Фармакокинетика.Препарат назначают внутрь. Он хорошо всасывается, стаби­лен в кислой среде желудка. У него высокая проникающая способность в респира­торные ткани и секрет бронхиальных желез, в ткани и жидкости среднего уха, сину­сов, а также в миндалины. Кратность назначения — 1 раз в сутки (в дозе 800 мг).

О взамодействиис другими препаратам и нежелательных эффектахданных нет.

Показания к применению.Средне-тяжелые и тяжелые внебольничные пнев­монии, обострение хронического бронхита, острый синусит, острый тонзилло-фарингит.

Спектиномицины

Спектиномицин по химической структуре относят к аминоциклитолам.

Фармакодинамика.Антибиотик нарушает синтез белка в микробной клетке.

Фармакологический эффект— бактериостатический.

Спектр действия— Гр. (-) микроорганизмы, среди которых наибольшую чув­ствительность проявляют возбудители гонореи, в том числе гонококки, проду­цирующие пенициллиназу.

Спектиномицин не активен в отношении возбудителей сифилиса и хламидиоза.

Вторичная резистентность к препарату всех микроорганизмов (кроме гоно­кокков) развивается очень быстро (!).

Фармакокинетика.Спектиномицин вводят внутримышечно глубоко 1 раз (реже 2 раза) в разные места. Максимальная концентрация в крови возникает через 2 часа после введения препарата. Спектиномицин выводится почками в основном в неизмененном виде (80%), при этом содержание в моче в 20—30 раз выше, чем в плазме. Период полуэлиминации из крови составляет 1—3 часа.