Клиническая фармакология антигипертензивных ЛС

Артериальные вазодилататоры

Артериальные вазодилататоры - миолитики (см. схему 3): миноксидил, никорандил и гидралазин (апрессин).

Препараты расслабляют ГМК мелких артерий и артериол, являющихся резистивными сосудами (сосудами сопротивления, от тонуса которых в основном зависит ОПСС сердечному выбросу). Миноксидил и никорандил активируют калиевые каналы ГМК артерий, что приводит к уменьшению поступления в клетки ионов кальция. Гидралазин снижает активность ферментов, участвующих в транспорте и депонировании АТФ, необходимой для обеспечения работы актомиозинового комплекса ГМК артериол. Артериальные вазодилататоры не являются гипотензивными препаратами «первого ряда», а используются для усиления медикаментозного лечения основными гипотензивными ЛС. Это связано с тем, что снижение под их действием тонуса резистивных сосудов рефлекторно через симпатическую нервную систему вызывают активацию РААС, повышение УОС и увеличение ЧСС. Поэтому эти ЛС обычно сочетают с БАБ.

Ганглиоблокаторы

Ганглиоблокаторы: гигроний, имехин, гексаметония бензосульфонат (бензогексо­ний), азаметония бромид (пентамин). Эти ЛС блокируют Н – холинорецепторы, расположенные в веге­тативных ганглиях; каротидных клубочках, ре­гулирующих уровень АД; мозговом слое надпочечников, ответственным за секрецию адреналина. В больших дозах препараты могут угнетать Н - холинорецепторы ЦНС и нервно-мышечных синапсов (т. е. вызывать курареподобное действие в виде расслабления ске­летных мышц). Они способствуют значительному расширению артериол и арте­риовенозных анастомозов, что ведёт к замедлению кровотока и к снижению микроцирку­ляции, а также вызывает падение ОПСС и постнагрузки на сердце. В результате расши­рения вен (ёмкостных сосудов) снижается центральное венозное давление (ЦВД), уменьшаются УО сердца и преднагрузка на сердце. Из-за депонирования (накопления) крови в расширенных брыжеечных сосудах и сосудах нижних конечностей понижается давление в малом круге кровообращения, уменьша­ется ОЦК.

Нежелательные эффекты от действия ганглиоблокаторов связаны с угнетением ими парасимпатической нервной системы (см. действие атропина на стр. 24). Поэтому ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний, имехин) применяют главным образом в анестезиологии для «управляемой гипотензии» и предотвращения вегетативных рефлексов, связанных с операцией. Иногда их используют для купирования тяжёлых гипертонических кризов. Препараты средней продолжительности действия (гексаметония бензосульфонат, азаметония бромид) используют при гипертонических кризах и отёке лёгких на фоне гипертонического криза, при эклампсии.

Ганглиоблокаторы нежелательно назначать пациентам старше 60 лет из-за увеличения риска тромбообразования в связи с вызываемым ими замедлением кровотока.

Симпатолитики

Симпатолитики: резерпин, гуанетидина сульфат, бретилий.

Резерпиннарушает связывание и депонирование катехоламинов. Уменьшение запасов катехоламинов происходит как в цен­тральной, так и в периферической нервной системе, а также в надпочечниках. Препарат также способен освобождать гистамин из тучных клеток и стимулировать секрецию гипофизом пролактина. Так как истощение запасов кате­холаминов происходит постепенно фармакологический эффект развивается поздно, лишь через 7 – 10 дней. Из-за действия препарата на ЦНС возможно развитие таких нейролептических эффектов, как эмоциональное безразличие, психическая депрессия, ночные кошмары и экстрапирамидные расстройства в виде лекарственного паркинсонизма(тремора рук, на­рушения мимики, скованности движений и других двигательных расстройств).

Повышенная выработка и секреция пролактина, вызываемые резерпином, могут приводить к гинекомастии (увеличению грудных желёз у мужчин), снижению либидо, новообразованиям молочных желёз у женщин пожилого возраста.

Гуанетидина сульфат вытесняет катехоламины из окончаний постганглионарных волокон в синаптическую щель, где их инактивирует МАО. Препарат не проникает через ГЭБ, его гипотензивное действие сильнее и возникает раньше, чем у резерпина (через 4 – 7 дней). При внутривенном введении препарата отмечается двухфазность его действия. В первую фазу, обусловленную взаимодействием высвобождающегося НА с альфа1 - адренорецепторами ГМК сосудов, АД повышается, но через 10 минут наступает вторая длительная фаза, когда АД снижается.

Оба препарата длительно фиксируются в окончаниях симпатических нервов, поэтому их гипотензивное действие может развиться при однократном приёме и продолжаться длительно (Т1/2 резерпина колеблется в широких пределах от 50 до 170 часов).

Симпатолитики снижают секрецию не только катехоламинов, но и почечного ренина. Однако в результате снижения АД и уменьшения почечного кровотока секреция ренина быстро восстанавливается и даже увеличивается, что приводит к активации РААС, подъёму ОЦК и развитию отёков. Поэтому симпатолитики комбинируют с диуретиками. Существуют готовые комбинации резерпина с диуретиками и периферическими вазодилататорами: адельфан, синепресс, бринердин, трирезид-К (в состав последнего препарата входит хлорид калия, компенсирующий потерю калия в результате действия диуретиков).

Главная непопулярность симпатолитиков в том, что ослабление ими влияния симпатиче­ской нервной системы приводит к преобладанию холинергических парасимпатических эффектов, а резерпин к тому же способен увеличивать секрецию гистамина. Всё это может проявиться развитием гиперацидного гастрита, обост­рением язвенной болезни, бронхоспазмом, миозом (сужением зрачка менее 2,5 мм в диаметре), брадикардией и замедлением проводимости по миокарду, повышенной саливацией (слюноотделением) с болями в околоушной железе, диареей, тош­нотой и рвотой, набуханием слизистой оболочки носа и ротовой полости.

3.2.4. Антагонисты альфа–адренорецепторов

Кроме кардиоселективных и некардиоселективных БАБ существуют гибридные адреноблокаторы(лабеталол, проксодолол, бисопролол, дилевалол и др.), блокирующие не только β - адренергические структуры, но иα - адренорецепторы. Исключительно к альфа – адреноблокаторам относят неселективные α - адреноблокаторы, блокирующие α1-иα2 - адренорецепторы, и селективные α1А – или α1В - адреноблока­торы. Причём селективные α1 - адреноблокаторыдействуют как на α1А -, так и на α1В - рецепторы, но α1А - адреноблока­торы блокируют преимущественно α1А -рецепторы, а α1В - адреноблокаторы - α1В - рецепторы.

Альфа1А - адреноре­цепторы расположены в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Альфа1В - адренорецепторы нахо­дятся на постсинаптическихмембранах (см. схему 1 на стр. 3) ГМК артерий.Альфа2 - адренорецепторы локализуются на пресинаптическихмембранах как адренергических, так и холинергических синапсов. Они участвуют в регуляции высвобождения НА и АЦХ из нервных окончаний по меха­низму отрицательной обратной связи: при их блокаде увеличивается высвобождение из окончаний нервных волокон НА и АЦХ.