Клиническая фармакология БАБ

Выделяют два подтипа бета – адренорецепторов: бета1 - и бета2 - адренорецепторы. Результат от блокирующего действия БАБ зависит от избирательности их препаратов и преобладания в данном органе (в данной ткани) того или иного подтипа β - адренорецепторов.

β1 - адре­норе­цепторы преобладают:

● в клетках миокарда;

● в железистых клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), находящегося в кор­ко­вом слое почек и вырабатывающего гормон ренин;

● в жировой ткани;

● в ЖКТ.

β2 - адренорецепторы преобладают:

● в ГМК бронхов,

● в скелетных мышцах и печени,

● в поджелудочной железе,

● в ГМК некоторых артериол (в основном скелетных мышц и миокарда),

● в миометрии беременной матки,

● в мышцах мочевого пузыря.

БАБ, блокируя β – адренорецепторы, вызывают эффекты, противоположные реакциям организма при активации симпатоадреналовой системы.

Фармакологические эффекты связанные с блокадой β1 – адренорецепторов.

● Отрицательные ино-, хроно-, батмо- и дромотропные эффекты. Блокируя β1 – адренорецепторы миокарда, БАБ препятствуют действию на них НА и адреналина. В результате снижается активность фермента аденилат­циклазы кардиомиоцитов (мышечных клеток сердца). Так как аденилатциклаза принимает участие в синтезе циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), то со снижением её активности в кардиомиоцитах уменьшается содержание цАМФ и увеличивается содержание цГМФ. Накопление в кардиомиоцитах цГМФ приводит к уменьшению внутриклеточного содержания ионов кальция (см. стр. 19 и сравните роль EDRF на синтез цГМФ в ГМК сосудов).

В результате уменьшения силы и ЧСС уменьшается потребность миокарда в кислороде, в чём проявляется антиангинальное действие БАБ, и постепенно наступает регресс гипертрофии миокарда левого желудочка. Вследствие угнетения проводимости и автоматизма БАБ обладают и антиаритмическим действием.

●Снижение содержания кальция в клетках ЮГА почек угнетает секрецию ренина (см. стр. 32), что определяет эффективность БАБ как антигипертензивных ЛС (ЛС, снижающих АД).

●Понижение активности липолиза с уменьшением концентрации ЛПВП (ЛПОВП) и жирных кислот в плазме крови сберегает кислород и энергетические ресурсы организма, необходимые на утилизацию этих кислот. Кроме того БАБ способствуют диссоциации оксигемоглобина (сродству гемоглобина к кислороду) и тем самым усиливают доставку кислорода к тканям. Это в значительной степени нормализует работу сердца.

●Повышение тонуса ГМК ЖКТ и усиление перистальтики ЖКТ, из-за чего возможны тошнота, рвота, диарея.

Фармакологические эффекты от действия БАБ, связанные с блокадой β2 – адреноре­цепторов:

●Повышение тонуса ГМК бронхов (опасность развития бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой).

●Активация синтеза гликогена из глюкозы и угнетение гликогенолиза в печени и скелетных мышцах.

●Уменьшение секреции инсулина поджелудочной железой (опасность применения БАБ у лиц, страдающих диабетом).

● Сужение артериол (особенно в скелетных мышцах), из-за чего могут быть повышенная утомляемость, мышечная слабость и опасность обострения облитерирующих заболеваний нижних конечностей.

●Повышение напряжения в «быстрых» (белых) мышцах (в них много гликогена и мало миоглобина, а в поддержании энергетического баланса преобладают процессы гликолиза – анаэробного распада глюкозы с образованием аденозинтрифосфорной кислоты - АТФ) и понижение напряжения в «медленных» (красных) мышцах (в них много миоглобина, и преобладают окислительные, аэробные процессы).

● Повышение сократительной активности беременной матки (опасность преждевременных родов)

● Снижение тонуса мышц мочевого пузыря с развитием атонии мочевого пузыря (опасность острой задержки мочи).

Кроме того, БАБ перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных уча­стков миокарда и поэтому не вызывают синдрома коронарного «обкрады­вания». Также БАБпрепятствуют развитию агрегации тромбоцитов, вызванной избыточным выбросом катехоламинов при стрессе.

Классификация БАБ (у всех препаратов в международном названии общее окончание слова «–лол»):

1. По их влиянию на те или другие адренорецепторы в среднетерапевтических дозах:

● Неизбирательные(некардиоселективные, неселективные)БАБ блокируют β1 – и β2 – адренорецепторы. К ним относится, например, пропранолол (его фирменные названия - анаприлин, ин­дерал, обзидан);

● БАБ избирательного(кардиоселективного) действия, которые блокируют β1 – адренорецеп­торы (например, ацебутолол, небиволол). Но в больших дозах пре­параты теряют свою селективность и начинают блокировать оба под­типа β - адренорецеп­торов.

2.По способности растворяться в жирах и в воде:

●Липофильные БАБ (например, пропранолол, метопролол) быстро и полностью всасы­ваются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ, до 80% метаболизируются в печени и выво­дятся преимущественно с желчью через кишечник.

Эти ЛС примерно на 30% снижают кровоток в печени, и как бы сами ограничивают скорость своей биотрансформации и других жирорастворимых ЛС. Таким образом, эти препараты при длительном применении как бы сами поддерживают свою концентрацию в системном кровотоке: при снижении скорости их биотрансформации, увеличивается их Т1/2.

Проникая через ГЭБ, липофильные БАБ оказывают седатив­ное действие, поэтому их применяют при эмоциональных нарушениях (напряженности, тревоги, страхе), для уменьшения гиперкинетического(дрожательного) синдрома при болезни Паркинсона, в лечении АГ или ИБС.

● ВодорастворимыеБАБ (атенолол, надолол, соталол) не полностью (на 30 – 70%) вса­сываются в ЖКТ, незначительно (0 – 20%) метаболизируются в печени и выводятся в основном почками. Препараты этой группы имеют большой Т1/2 (6 – 24 ч). Т. к. гидрофиль­ные БАБ не проникают через ГЭБ, т. е. не оказывают седативного действия, их применяют для лечения АГ или ИБС у больных с психическими заболеваниями, лиц старческого возраста или у пациентов, работа которых зависит от быстроты реакции (водителей, операторов, специалистов экстремальных профессий).

● БАБ, растворимые как в липидах, так и в воде (бисопролол, пиндолол, целипролол). Их можно применять у больных с умеренной печёночной и почечной недостаточностью.

Некоторые БАБ (окспренолол, пропранолол, лабеталол) способны блокировать калиевые трансмембранные ионные каналы (угнетать вы­ход ионов калия из клеток миокарда), что ле­жит в основе их антиаритмического действия. Поэтому эти ЛС называются БАБ с хинидиноподобным(мембрано-стабилизирующим) действием.

БАБ почти не влияют на работу синусового узла при нормаль­ной его функции, но при его патологии могут существенно замедлять его работу, вызывая брадикардию с ЧСС менее 50 в 1 мин. В основ­ном препараты замедляют проведение импульса по атриовентрикулярному узлу. Кроме того, они могут существенно по­вышать порог желудочковой фибрилля­ции в ишемизированном миокарде, т. е. оказы­вают выраженное противофибрилля­торное действие (профилактика риска внезап­ной коронарной смерти при ОИМ).

БАБ эффективны в стадии обострения тиреотоксикоза, так как способны нарушать переход менее биологически активного тироксина в более активный трийодтиронин. Эти ЛС способны уменьшать секрецию жидкости цилиарным телом глаза и поэтому используются при лечении глаукомы.

Неселективные БАБ могут применяться для стимуляции родовой дея­тельности при беременности у пациенток с тяжёлыми формами позднего токсикоза, про­текающим на фоне высоких цифр АД.

БАБ применяют также для профилактики и снятия приступов мигрени, что связано с их способностью устранять дилатацию (расширение) сосудов головного мозга.

Основные достоинства БАБ: снижение смертностипри ИБС, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии; быстрое развитие эффекта; уменьшение прогрессирования патологии сердечной мышцы и степени гипертрофии мио­карда левого желудочка.

Нежелательные эффекты от действия БАБ(связанные с их фармакологическими свойствами, неселективностью, передозировкой или изменением функционального состояния организма):

● Синусовая брадикардия с ЧСС менее 50 в минуту. Для восстановления нормальной ЧСС применяют атропин (НА и адреналин в этом случае не действуют, т. к. блокированы их рецепторы).

● Усугубление хронической сердечной недостаточности. Для восстановления сократимости миокарда используют глюкагон, который увеличивает актив­ность аденилатциклазы кардиомиоцитов, реализуя свой положительный инотропный эффектчерез глюкагоновые рецепторы II типа - G2 рецепторы, а не через β1 – адренорецепторы, как адреналин.

● Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.).

● Учащение приступов спонтанной вазоспастической стенокардии Принцметала из-за сосудосуживающего действия БАБ.

● Усиление признаков нарушения периферического кровообращения из-за спазма ар­териол и, как следствие этого, обострение облитерирующего эндартериита и болезни Рейно.

● Бронхоспазм. Для его снятия назначают бронхолитики, реализую­щие свой эффект в обход β2-адренорецепторов (например, ингаляционный М-холинолитик - ипратропиум бромид - атровент).

● Тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм (вздутие живота), диарея.

● Острая задержка мочи.

● Нарушение липидного состава крови (уменьшение ЛПВП с увеличением ЛПНП, от­ветственных за доставку в клетки холестерина, являющегося основным фактором разви­тия атеросклероза).

● Появление избыточной массы тела из-за торможения липолиза.

● Гипогликемия из-за торможения гликогенолиза и глюконеогенеза (синтеза глюкозы и других углеводов из неуглеводных предшественников – продуктов гликолиза, аминокислот и других соединений). Поэтому при любом типе диа­бета БАБ, снижающие уровень глюкозы крови, лучше не принимать. Тем более что БАБ не позволяют проявиться такому важному симптому гипогликемии, как тахикардия, что за­трудняет диагностику данной патологии.

● Повышение тонуса беременной матки, замедление частоты сердцебиений плода.

● Нарушение сна (бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, галлюцина­ции), депрессивные состояния, головные боли, головокружение в основном при примене­нии липофильных ЛС из-за блокады β1-адренорецепторов головного мозга.

● Транзиторная (проходящая) импотенция.

● Синдром отмены. Развивается при резкой отмене БАБ на вторые – третьи сутки. Поэтому препараты отменяют постепенно, в течение 10 – 14 дней так, чтобы к моменту отмены доза препарата не превышала 50% от минимальной терапевтической.

Ряд БАБ (пиндолол, окспренолол, бопиндолол) сочетают в себе свойства агониста и антагониста β - адренорецепторов (но с преобладанием блокирующего эффекта) и поэтому назы­ваются БАБ с внутренней (собственной)симпатомиметической (или адреномиметической) активностью(БАБ с ВСА или БАБ с ССА). Эти препараты наряду с блокирующим эффектом могут взаимодействовать с активным центром адренорецепторов, стимулируя его до физиологического(выгодного для организма)уровня. Благодаря этому сила и ЧСС в покое от воздействия БАБ с ВСА не изменяются, а их блоки­рующее действие проявляется лишь при физических и психоэмоциональных нагрузках, когда повышается уровень катехола­минов. По этой же причине эти препараты практически не имеют побочных действий. Например, они не влияют на липидный обмен и могут назначаться пациентам с избыточной массой тела, у них почти не выражен синдром отмены.

Сочетание БАБ с другими ЛС, оказывающими отрицательное ино- и хронотропное действие (например, с БКК группы верапамила), может привести к тяжёлым побочным ре­акциям (артериальной гипотонии, брадикардии и асистолии).

При применении кардиоселективных БАБ частота и выражен­ность побочных эффектов значительно уменьшается.

Критерием безопасности препарата при подборе поддерживающих или профилактических доз может быть проба на умеренную физическую нагрузку (например, приседания): если ЧСС при этом не возрастает выше 120 ударов в минуту, значит, применяемая доза препарата создаёт адекватную концентрацию ЛС в крови и тканях больного.