Клиническая фармакология органических нитратов и нитритов

(венозных вазодилататоров)

В основе фармакодинамики нитратов лежит их взаимодействие с сульфгидрильными (SH -) группами (молекулами аминокислоты цистеина) «нитратных» рецепторов, расположенных в эндотелиальных клетках сосудов. В ходе этого взаимодействия выделяется оксид азота (NO), называемый эндотелия релаксирующим (расслабляющим) фактором (EDRF). Он проникает внутрь ГМК сосудов, где активирует гуалинатциклазу, принимающую участие в синтезе циклического гуанозинмонофос­фата (цГМФ). Накопление в ГМК сосудов цГМФ влечёт за собой уменьшение внутриклеточного содержания ионов кальция и, как следствие этого, расслабление ГМК сосудов.

Кроме того, в эндотелии под влиянием нитратов увеличивается выработка высоко­ак­тивного эндогенного местного медиатора короткого действия - простаг­лан­дина I2 (ПГI2), участвующего в ауторегуляции тонуса ГМК, и снижается синтез тромбок­сана А2, что тормозит агрегацию тромбоцитов и их адгезию (их прилипание к сосудистой стенке). В итоге улучшается реология крови. У нитратов кроме периферического действия, есть ещё центральное действие: они подавляют адренергическую импульсацию к сердцу и сосудам, что также способствует расширению артериальных сосудов (см. стр. 23).

Нитросодержащие соединения в терапевтических дозах расслабляют гладкую мускулатуру вен, т. е. являются венозными вазодилататорами. В результате кровь перемещается в ёмкостные сосуды (вены), умень­шается приток крови к сердцу, и снижается преднагрузка на миокард (сила, растягивающая сердечную мышцу перед её сокращением). При этом сни­мается напряжение стенок желудочков во время систолы и снижается АД, в результате чего уменьшается и постнагрузка на миокард (давление в магистральных сосу­дах, про­тив которого происходит изгнание крови из желудочков сердца в систолу). Уменьшение преднагрузки на сердце ведёт и к разгрузке малого круга кровообращения, что позволяет использовать нитросодержащие препараты при лечении острой левожелудочковой недостаточности (отёка лёгких).

Нитраты снижают и тонус ГМК бронхов, ЖКТ, мочеточников, матки. Поэтому они могут использо­ваться для снятия кишечной, почечной или печёночной колики.

Классификация органических нитратов и нитритов:

1. Группа нитроглицерина:

а) короткого действия ЛС (нитроглицерин, нитролингвал спрей, нитроминт);

б) пролонгированного действия (нитронг, сустак, нитродерм ТТС, тринитролонг);

в) препараты нитроглицерина для внутривенного введения (нитростат, нитропол, перлинганит).

2. Группаизосорбида динитрата (ИСДН):

а) короткого действия (изодинит, изо мак спрей, аэрозоль изокет, нитросорбид);

б) пролонгированного действия (динитросорбилонг, изокет ретард, кардикет);

в) препараты для внутривенного введения (изосорбид динитрат для инфузии, ампулы изокет).

3. Группаизосорбида-5-мононитрата (ИС5МН): моночинкве, изомонат, монизид, элантан, эфокс лонг, оликард ретард, моно мак депо (все они длительного действия).

ЛС группы ИС5МН имеют следующие преимущества по сравнению с ЛС группы нитро­глицерина и ИСДН: у них отсутствует эффект первичного прохождения через печень (у них почти 100% биодоступность) и отсутствует синдром отмены.

Для купирования ангинозного приступа при ИБС назначают нитросодержащие ЛС короткого действия (капли, сублингвальные таблетки, аэрозоли). Препараты пролонгиро­ванного действия назначаются для профилактики ангинозных приступов. Действие нитроглицерина после сублингвального приёма начинается через 1 – 3 мин, максимально - через 5 мин и продолжается в течение 15 – 20 мин.

В случае ангинозного статуса для снижения нагрузки на миокард и максимального ог­раничения зоны некроза используют препараты для внутривенного введения, содержа­щие специальные стабилизаторы, например пропиленгликоль. Готовят раствор в стек­лянных флаконах, т. к. пластиковые флаконы адсорбируют на своих стенках до 80% нитроглицерина. Флакон и систему для внутривенной инфузии необходимо защитить от света обёртыванием их чёрной бумагой или фольгой. Раствор вводят внутривенно капельно в течение 10 – 15 минут со скоростью не более 5 – 10 мкг нитроглицерина (1 – 2 капель) в ми­нуту под контролем АД. Снижение систолического АД при этом не должно быть более чем на 10 – 20% и не ниже 90 мм рт. ст. При снижении АД ниже этого уровня скорость инфузии уменьшают или её временно прекращают. В случае отсутствия эффекта (купирования ангинозной боли) ско­рость инфузии постепенно увеличивают на 5 – 10 мкг в минуту до получения желаемого эффекта или снижения уровня систолического АД до допустимого уровня. Оптимальная скорость инфузии обычно колеблется в пределах 40 – 60 мкг в минуту. Длительность ин­фузии от несколько часов до несколько суток. По окончании инфузии переходят на приём нитратов per os.

Нежелательные эффекты от действия нитратов:

1. Артериальная гипотензия (снижение диастолического давления более чем на 10 – 15 мм рт. ст. от исходного). При этом ухудшается перфузия (кровоснабжение) органов, в том числе сердца, и нарастает компенсаторная рефлекторная тахикардия (более чем на 10 – 12 ударов в минуту по сравнению с исходным ритмом) из-за рефлекторного активирования симпатической нервной системы, что усиливает ише­мию миокарда.

2.У особо чувствительных к нитроглицерину больных и при передозировке нитратов возможно резкое падение АД из-за не только венозной, но и артериальной вазодилатации с развитием нитратного шока(коллапса).

3. Головная боль из-за расширения в большей мере поверхностных, нежели глубо­ких сосудов головного мозга, что ведёт к перераспределению крови и развитию синдрома «обкрадывания» с гипоксией мозга. Обычно после 3 – 5 дней постоянного приёма нитра­тов этот побочный эффект перестаёт проявляться. С целью профилактики головных бо­лей совместно с нитросодержащим ЛС назначают препараты с ментолом, повышающим тонус вен головного мозга (например, валидол), а лечение пролонгированными формами нитратов начинают с малых доз.

4. Чувство жара и гиперемия лица.

5. Повышение внутричерепного и ВГД из-за расширения и переполнения кровью внутричерепных вен.

6. Тошнота и изжога из-за расслабления кардиального сфинктера пищевода и попадания в пищевод кислого желудочного содержимого.

7.Толерантность к препаратам, обусловленная снижением чувствительности «нитратных» рецепторов из-за истощения SH-групп, обычно проявляющаяся че­рез 1,5 – 2 месяца непрерывного приёма нитроглицерина. Для восстановления чувстви­тельности рецепторов следует:

●комбинировать приём препарата с донаторами SH-групп (унитиолом, ацетилцистеином, ме­тионином, тиосульфатом натрия), АСК, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, БКК, диуретиками;

● использовать, если позволяет состояние больного, прерывистую схему приёма ЛС, т. е. делать 8 – 12 часовые перерывы в их приёме в течение суток или однодневные пере­рывы в их приёме каждые 7 дней;

●отменить органические нитраты на 2 – 4 недели, заменив их другими антиангиналь­ными ЛС.

8.Синдром отмены, возникающий через 1 – 2 дня после прекращения длительного приёма нитратов (кроме ЛС группы ИС5МН). Поэтому, при прекращении курса лечения дозу нитроглицерина следует понижать мед­ленно (на 1 – 2 таблетки каждые 7 дней).

Кроме группы органических нитратов и нитритов к венозным вазодилататорам или ва­зодилататорам смешанного типа относят нитратоподобные соединения: молсидомин и нитропруссид натрия.

Действие молсидомина также как и нитратов реализуется через EDRF, но образование самого EDRF в данном случае не зависит от наличия SH-групп цистеина, т. к. сам препарат в организме трансформируется в EDRF, т. е. мол­сидомин является пролекарством. Препарат назначают сублигвально и внутрь. От нитра­тов он отличается более редким развитием побочных эффектов и абсолютно редким раз­витием к нему толерантности.

Нитропруссид натрия, как и нитраты, подавляет адренергическую импульсацию к сердцу и сосудам и оказывает прямое миотропное действие на артерии и вены. Препарат вводят только внутривенно капельно, растворив предварительно в 5 - 10 мл 5% раствора глюкозы. Эффект возникает в течение 5 минут и сохраняется 10 – 15 минут по­сле прекращения инфузии. Растворы препарата крайне не стойки на свету и нуждаются после их приготовления в защите от света чёрной бумагой или металлической фольгой. Свежий раствор имеет слегка коричневатый оттенок, его можно использовать в течение не более 4 часов. Растворы, имеющие голубой, зелёный или тёмно-красный цвет, приме­нять нельзя (!).