Лекція 12. Кумарини. ЛР та ЛРС, які містять кумарини

Кумарини – це природні сполуки, в основі будови яких лежить скелет бензо-α-пірону (лактон цис-о-гідроксикоричної кислоти).

Кумарин – родоначальник цієї групи сполучень – вперше був виділений Фотелем у 1820 р. із плодів південноамериканського дерева тонко. Свою назву кумарин отримав від місцевої назви цього дерева – ‘coumarouna’.

Будова та класифікація

Структура кумарину як лактону α-кумарової кислоти була визнана не одразу, але проведений синтез кумарину із саліцилового альдегіду з малоновою кислотою вказав на його зв’язок з о-гідроксикоричною кислотою.

Природні кумарини в залежності від їх хімічної будови поділяють на такі групи:

1) прості кумарини (кумарин, мелілотин), знайдені у траві буркуну лікарського;

2) гідрокси-, метокси (алкокси-) та метилендугідроксикумарини (умбеліферон, ескулетин, фраксетин); замісники можуть бути як у бензольному, так і в піроновому кільці та водночас в обох кільцях; найбільш поширені в родинах Apiaceae та Rutaceae;

3) фурокумарини, або кумарин-α-пірони – сполуки, які утворюються в результаті конденсації фуранового кільця з кумариновим ядром в 6, 7 положенні (похідні псоралену) або в 7,8-положеннях (похідні ангеліцину); щодо замісників, то вони можуть знаходитися в усіх трьох кільцях;

4) піранокумарини, або хромено-α-пірони утворюються внаслідок конденсації кумарину з 2ґ, 2ґ –диметилпіраном у положеннях 5,6; 6,7 або 7,8 і можуть мати замісники в усіх кільцях;

5) бензокумарини містять бензольне кільце, сконденсоване з кумарином у 3,4-положенні.та зустрічаються в рослинах родин Anacardiaceae, Rosaceae; гідроксильне похідне 3,4-бензокумарину є структурним фрагментом елагової кислоти;

6) кумаринові сполуки містять систему бензофурану, сконденсовану з кумарином в 3,4 положенні (куместроли) та виділені з різних видів конюшини Trifolium spp., Fabaceae.

Біосинтез

Кумарин синтезується із шикімової кислоти крізь стадію формування n-кумарової кислоти, її гідроксилювання, утворення глікозиду-попередника з одночасним транс-цис перегрупуванням та подальшим замиканням лак тонного кільця.

Фізико-хімічні властивості

Кумарини й фурокумарини – кристалічні, безбарвні запашні речовини. При нагріванні до 100˚ С сублімуються. Кумарини добре розчиняються в органічних розчинниках: етиловому та метиловому спиртах, петролейному та діетиловому ефірах, хлороформі, жирах та жирних оліях. У водно-спиртових сумішах розчиняються в основному глікозиди. Розчиняються кумарини також у водних лужних розчинах (особливо при нагріванні) за рахунок утворення солей гідроксикоричневих кислот (властивість лактонів).

Більшість кумаринів виявляють характерну флуоресценцію в УФ-світлі в нейтральних спиртових, лужних розчинах та концентрований сірчаній кислоті у видимій частині спектра. Цим особливо відрізняються похідні умбеліферону, які мають інтенсивну яскраво-блакитну флуоресценцію в УФ-світлі.

Методи виявлення й дослідження

Виділяють кумарини з рослинної сировини звичайно екстракцією спиртом, хлороформом, бензолом, діетиловим та петролейним ефірами (розчинники комбінують). Найкращого результату для вилучення з ЛРС вільних кумаринів та глікозидів вдається досягти, застосовуючи етиловий спирт.

Одержаний після відгонки спирту густий екстракт для очищення та фракціонування обробляють розчинниками: петролейним ефіром, бензолом та хлороформом. Інколи рослинну сировину обробляють ефіром, а потім хлороформом, етиловим та метиловим спиртами. Для звільнення від пігментів та ефірної олії при промисловому одержанні кумаринів, екстракти обробляють активованим вугіллям.

Однією з характерних особливостей кумаринів як лактонів є специфічне відношення до лугу. Вони повільно гідролізуються під дією розбавленого лугу та утворюють жовтий розчин солей кумаринової кислоти. При підкисленні лужних розчинів або насиченні їх СО2, кумарини регенеруються до вихідного стану.

Похідні кумаринів флуоресціюють в ультрафіолетовому світлі. Ця властивість використовується для хроматографічного їх виявлення. Залежно від структури, кумарини мають блакитну, синю, фіолетову, зелену та жовту флуоресценцію.

Біологічна дія та застосівання

Кумарини виявляють фотодинамічну активність, тобто здатні підвищувати чутливість шкіри до УФ-променів і тому знаходять застосування в терапії вітиліго, гніздової плішивості, лейкодермі.

Ескулетин, фраксетин та їхні глікозиди ескулін та фраксин, що містяться в плодах каштана кінського, виявляють Р-вітамінну дію, умбеліферон – антимікробну, остол – протипухлинну, дикумарин – антикоагулюючу. Успішньо застосуються метильні, метокси- та гідроксильні похідні кумарину як антигельмінтні засоби, при лікуванні паразитарних хворіб шкіри, а також трихомонадного кольпіту.

Лікарські рослини та лікарська рослинна сировина,

які містять кумарини

Рослина – буркун лікарський –

Melilotus officinalis (L.) Pall.

Родина – бобові – Fabaceae.

Сировина – трава буркуну –

Herba meliloti.

Дворічна трав’яниста рослина.

- Стебло – прямостояче, розгалужене, голе або вгорі розсіяноволосисте, заввишки 30-100 см.

- Листки – трійчасті, дрібнозубчасті, нижні – обернено яйцеподібні, верхні – видовженоланцетні, прилистки – шиловидні, цілісні.

- Квітки – двостатеві, жовті у багатоквіткових пазушних китицях; цвіте у червні-серпні.

- Плід – біб.

Поширення

Росте по всій території України на лісових галявинах, узліссях, на схилах балок, біля доріг та канав, як бур’ян у садах.

Хімічний склад сировини

Трава містить кумарини (0,4 – 0,9%): дикумарол, мелілотин, мелілотозид, а також кумарову та мелілотову кислоти; похідні пурину, білок, ефірну олію, слиз, азотисті сполуки, флавоноїди, аскорбінову кислоту, сахара.

Біологічна дія та застосування

Настій трави використовують як відхаркувальний, пом’якшувальний та антикоагулюючий засіб. Дикумарин має здатність гальмувати зсідання крові. Входить до складу кардіопротекторного засобу кардіофіт.

Рослина – гіркокаштан звичайний –

Aesculus hippocastanum L.

Родина – гіркокаштанові – Hippocastanaceae.

Сировина – насіння каштана –

Semina hippocastani.

Листя каштана – Folia hippocastani.

Дерево заввишки до 30 м, з великою густою кроною.

- ЛРС – листки – супротивні, п’яти-семипальчасткоскладні, з дрвгими жолобовидними черешками, близько 25 см у поперечнику, сидячі, оберненояйцевидні, клиноподібнозвужені, коротко загострені, злегка зубчасті; молоді листки в основі жилок рудоволосяні.

- Квітки – білі або рожеві, роздільнопелюсткові, зигоморфні, в прямостоячих пірамідних волотях завдовжки до 20-30 см; вісь суцвіття та квітконіжка з рудуватим опушенням. Цвіте з травня по червень.

- Плід – велика яйцевидно овальна коробочка з гострими колючками, що містить 1-3 насінин. Дає плоди у вересні-жовтні.

- ЛРС – насіння – зріле насіння овальної форми, в діаметрі 3-5 см, вкрите блискучою, брунатною шкіркою з великою сіруватою плямою біля основи; без запаху, гірко-в’яжучого, трохи маслянистого смаку.

Поширення

Родом з Балканського півострова. Культивується як декоративне дерево у всьому світі.

Хімічний склад сировини

Насіння містить глікозиди кумаринів – секулін, який розщеплюється на ескулетин (6,7-діоксикумарин) та D-глюкозу, а також фраксин, що відщеплює D-глюкозу і фраксетин (6-метокси-7, 8-діоксикумарин).

У насінні кінського каштана містяться три терпенові сапоніни, а також флавоноїди, похідні кверцетину і кемпферолу, багато крохмалю (до 50%), є жирна олія, амінокислоти, білкові, дубильні та гіркі речовини, ферменти. В листках поряд з кумаринами та сапонінами синтезуються флавоноїди.

Біологічна дія та застосування

З насіння виробляють водно-спиртовий екстракт під назвою ескузан та есцин, що застосовуються самостійно та у складі комбінованих препаратів венотонізуючої дії.

Препарати есцин, есцингель на основі сапонінів, есфлазид (есцин разом з флавоноїдами листків) та ескувазин зміцнюють стінки капілярів, тонізують венозні судини, підвищують їх опірність, зменшують запальний та алергічний набряки.

Рослина – амі велика – Ammi majus L.

Родина – селерові – Apiaceae.

Сировина – плоди амі великої –

Fructus ammi majoris.

Трав’янистий однорічник, заввишки 50-100 см.

- Листки – перисторозсічені на широкі ланцетні сегменти.

- Квітки – складні зонтики діаметром близько 10 см містять до 50 променів нерівної довжини, які стискуються при дозріванні у „гніздечках”. Цвіте у червні-серпні.

- ЛРС – плід – двосім’янка, яка розпадається на два напівплодика. Окремі зрілі плодики видовженоеліптичні, дрібні, завдовжки – 2-3 та завширшки 1 мм, опуклі, із зовнішнього боку п’ять повздовжніх, слабко виступаючих ребер. Поверхня гола. Колір зрілих напівплодиків – чернувато-бурий, ребер – світлий. Плоди дозрівають у серпні-вересні.

Поширення

Батьківщина – країни Середземномор’я. Культивується в Туркменістані, Краснодарському краї та у південних районах України.

Хімічний склад сировини

Метоксильні похідні псоралену (2,0%): бергаптен, ксантотоксин, ізопімпінелін, мармезин та ін.

Біологічна дія та застосування

Виробляють препарат аміфурин, який являє собою суму фурокумаринів, використовується як фотосенсибілізуючий засіб.

Рослина – пастернак посівний –

Pastinaca sativa L.

Родина – селерові – Apiaceae.

Сировина – плід пастернаку посівного –

Fructus pastinacae sativae.

Дворічна трав’яниста рослина.

- Кореневище – м’ясистий соковитий конусовидний корінь.

- Стебло – пряме, у верхній частині гіллясте, заввишки 1-1,7 м.

- Листки – великі, завдовжки до 20 см, перистоскладні, на довгих черешках.

- Квітки – жовті, у складному зонтику. Цвіте у липні-серпні.

- ЛРС – плоди – жовтувато-бурі сочевицеподібносплющені двосім’янки, які розпадаються на плескаті, з невеликою округлою виїмкою біля основи напівплодики та які мають завдовжки 7, завширшки 3-6 мм. Колір – бурувато-солом’яний.

Поширення

Широко культивується як овочева та лікарська рослина.

Хімічний склад сировини

Містить фурокумарини (1%) – імператори, бергаптен, ксантотоксин, ізопімпінелін. Знайдені також флавоноїди та ефірна олія.

Біологічна дія та застосування

Випускають препарати бероксан, що являє собою суміш бергаптена та ксантотоксина (їх супроводжують флавоноїди), пастинацин. Бероксан застосовується як фотосенсибілізуючий засіб, а пастинацин як спазмолітик, що впливає на коронарні судини і попереджає напади стенокардії.

Рослина – смоківниця звичайна –

Ficus carica L.

Родина – шовковицеві – Moraceae.

Сировина – листя смоківниці –

Folia ficusi caricae.

Плоди смоківниці – Fructus ficusi caricae.

Листопадне дерево або кущ, заввишки 5 м.

- ЛРС – листки – довгочерешкові, чергові, завдовжки до 25, завширшки 6-15 см, зверху темно-зелені, зісподу – світло-або сіро-зелені, твердо-волосисті. Листкові пластинки трьох – п’ятипальчастолопатеві або пальчастороздільні.

- Квітки – різностатеві, розміщені усередені оригінального кулеподібного, оберненояйцевидного, м’ясистого суцвіття з отвором на верхівці, запліднюються дрібними комахами.

- ЛРС – плід – горішок, сидить усередені м’ясистого супліддя, яке розрослося.

Поширення

У дикому стані росте в Малій та Південній Азії, Сереземномор’ї, на Близькому Сході. Культивується в Криму як плодова рослина.

Хімічний склад сировини

У листках містяться фурокумарини псорален, ангеліцин та бергаптен, дубильні речовини, рутин (0,1%), аскорбінова кислота, ефірна олія.

Плоди інжиру містять Сахара (до 75 %), білки (4-6 %), жири (1-3%), пектинові речовини (5%), органічні кислоти (до 1 %), антоціанові глікозиди, слиз, вітаміни А, В1, В2 , В6, С, РР.

Біологічна дія та застосування

З листків виготовляють препарат фотосенсибілізуючої дії псоберан, у складі якого є псорален та бергаптен. Плоди інжиру входять до комбінованих препаратів кафіол та регулакс, що діють послаблююче.

Рослина – дягель лікарський –

Angelica archangelica L.

Родина – селерові – Apiaceae.

Сировина – кореневища та корені дягелю –

Rhizomata et radices angelicae.

Багаторічна або трав’яниста рослина, заввишки до 2 м.

- ЛРС – кореневище – коротке, товсте, завдовжки 8-15, завширшки до 5 см, зовні кільчасте. На зламі виділяється білий, як молоко, сік.

- Стебло – пряме, товсте, голе, дудчасте.

- ЛРС – листки – прикореневі великі, двічі-, тричіперисторозсічені, загострені, стеблоохоплюючі.

- Квітки – дрібні, зеленкуваті, зібрані у великі (діаметром 10-17 см) зонтики.

- Плід – двосім’янка.

Поширення

Росте по всій території європейської частини СНД, по долинах річок, на вологих луках, трав’яних болотах. Культивується.

Хімічний склад сировини

Сировина містить кумарини і фурокумарини: ксантотоксин, бергаптен, ангеліцин, остол, остенол, імператори, ангелікову кислоту, аптерин та ін.; ефірну олію (0,5 %), сесквітерпеноїди гіркого смаку, органічні та жирні кислоти, флавоноїди (нарінгенин), дубильні речовини, фітостерин.

Біологічна дія та застосування

Сировина відноситься до ароматичних кислот, входить до фармакопей різних країн. Відвар виявляє спазмолітичну, протизапальну та седативну дію, покращує травлення. Настойка використовується для розтирань при міозиті, радикуліті та невралгії. Входить до складу комплексного препарату енерготонік доппельгерц.