Сердечно-сосудистые осложнения

Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при ХПН связан с многофакторной природой кардиоваскулярной патологии, так и с участием в её патогенезе одновременно традиционных, свойственных общей популяции, и нетрадиционных, присущих лишь ХПН факторов. Факторы могут взаимодействовать, усиливая эффекты друг друга. К традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний относят так называемые некорригируемые (генетический полиморфизм компонентов ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой систем и других медиаторов, вовлечённых в регуляцию сердечнососудистой системы, а также пол, возраст, семейную, наследственную либо другую предрасположенность) и корригируемые (гиперлипидемию,гипергомоцистеинемия, артериальную гипертензию, сахарный диабет, малоподвижный образ жизни, ожирение и метаболический синдром, курение).

По мере прогрессирования ХПН в механизм формирования патологии сердечно-сосудистой системы включаются новые факторы. Так, при переходе от III к IV стадии ХБП развиваются очевидные нарушения гомеостаза кальция и фосфора, ещё более возрастает продукция ПТГ, присоединяется действие характерной для этой стадии ХПН анемии. Гиперфосфатемия инициирует сосудистую кальцификацию, в механизме которой важную роль играют также гиперпаратиреоз и дефицит ингибиторов кальцификации. Синдром системного воспаления, часто осложняющий терминальную ХПН, и свойственные уремии метаболические нарушения с развитием оксидативного, карбонильного и карбоксильного стресса ещё более усиливают и усугубляют эндотелиальную дисфункцию и уже развившуюся кардиоваскулярную патологию.

Очевидно, что действие всех перечисленных факторов при ХПН взаимосвязано взаимообусловлено. Например, уремическая интоксикация сопряжена, с одной стороны, с резким ограничением физической активности, а с другой — с оксидативным стрессом и БЭН (malnutrition). Последняя, в свою очередь, даже если и возникает вследствие излишних диетических ограничений и/или неадекватного диализа, способствует возникновению различных инфекций и формированию синдрома хронического воспаления, ещё более усугубляющих оксидативный стресс и БЭН. Возникает порочный круг с умножением эффектов, конечный результат которых — ускоренное развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Основные варианты кардиоваскулярной патологии при ХПН - ГЛЖ и ИБС. К началу диализа около 75% больных имеют ГЛЖ, 40% страдают ИБС, более 6% - болезнью периферических артерий. За время лечения ГД кардиомиопатия с сердечной недостаточностью de novo развивается у 24% пациентов, ИБС - у 12%.

Ишемическая болезнь сердца

Клиническая картина ИБС при ХПН характеризуется типичными ангинозными приступами и не отличается от наблюдаемой у пациентов без ХПН. Однако в происхождении ангинозных болей при ХПН зачастую роль играет и некоронарогенная ишемия миокарда, возникающая при отсутствии нарушений проходимости коронарных артерий. Она обусловлена как характерной для ХПН ГЛЖ со снижением капилляризации миокарда, так и закономерно возникающим при снижении функции почек артериосклерозом. Следствие артериосклероза - болезнь малых коронарных артерий (в том числе иногда возникающая кальцифицирующая уремическая артериолопатия), ригидность крупных коронарных сосудов, а также снижение коронарной перфузии в диастолическую фазу сердечного цикла в связи с нарушением демпфирующей функции артерий эластического типа.

В ряде случаев (например, у больных сахарным диабетом) ИБС может протекать бессимптомно. Именно поэтому при решении вопроса о трансплантации почки у этих пациентов в план обследования рекомендовано включать коронарографию.

Течение ИБС на додиализном этапе ХПН практически не отличается от наблюдаемого в общей популяции. Однако при наличии традиционных факторов риска вероятность развития ИБС у больного с ХПН в несколько раз выше, чем у пациента без ХБП.

Важный фактор, усугубляющий течение ИБС при ХПН, - анемия в случае её недостаточной коррекции. В условиях ГД ангинозные приступы могут провоцироваться интрадиализной артериальной гипотензией и аритмией. Развитие острого инфаркта миокарда у диализного больного резко ухудшает прогноз, летальность в таких случаях достигает 60-70%.

Диагностика острого коронарного синдрома при ХПН нередко затруднена из-за недостаточной информативности ЭКГ и биохимических маркёров. Терминальная ХПН со свойственными ей ГЛЖ и дисэлектролитемией, важные компоненты которой - гиперкалиемия и гипомагниемия, нередко сопровождается изменениями на ЭКГ: депрессией или подъёмом сегмента ST, инверсией зубца T, изменениями амплитуды и ширины QRS-комплекса и др. Лёгкое повышение уровня креатинкиназы наблюдают при ХПН и при отсутствии заболевания сердца. Для ХПН характерно и небольшое повышение концентрации в крови тропонина I и тропонина Т. У пациента с ХПН умеренные сдвиги биохимических показателей повреждения миокарда малозначимы в диагностике инфаркта миокарда. Однако контроль их Динамики необходим: выявление четырёхкратного повышения с последующим снижением до исходного уровня имеет безусловное диагностическое значение. Это же относится и к типичным для инфаркта миокарда изменениям ЭКГ.

Для подтверждения диагноза коронарного артериосклероза при ХПН необходима коронарография. Она показана при клинически очевидной стенокардии инфаркте миокарда, выявлении при Эхо-КГ зон акинезии или гипокинезии.

При выявлении коронарного атеросклероза необходимо рассмотреть вопрос о хирургическом лечении. Хотя риск смерти больных с ХПН (при повышении концентрации креатинина в крови > 0,15 ммоль/л) во время кардиохирургических вмешательств почти в 7 раз выше, чем в общей популяции, к настоящему времени в этой области накоплен достаточный положительный опыт. Наиболее безопасный и эффективный метод — ангиопластика со стентированием. При решении вопроса о коронарографии и последующем хирургическом лечении необходимо учитывать высокий риск при ХПН контрастиндуцированной нефропатии, что диктует необходимость специальной профилактики этого осложнения.

Гипертрофия миокарда левого желудочка

ГЛЖ — структурная основа аритмий, внезапной смерти и сердечной недостаточности; это доказанный фактор риска смерти больных в условиях диализа. Хотя ГЛЖ особенно характерна для преддиализной и диализной стадий ХПН, формируется она уже в стадии ХБП III, частота её коррелирует со степенью утраты функций почек. С морфологической точки зрения, уремическая ГЛЖ — кардиомиопатия, характеризуемая увеличением массы миокарда и толщины стенок левого желудочка, в основе которых лежат гипертрофия кардиомиоцитов и диффузный фиброз миокарда с сопутствующим фиброзом эндокарда и кальцификацией клапанов сердца и аорты. Следствие увеличения толщины кардиомиоцитов и диффузного кардиомиофиброза — снижение капилляризации миокарда и формирование диастолической дисфункции левого желудочка, что клинически проявляется некоронарогенными ангинозными приступами и постепенным развитием сердечной недостаточности. Систолическая дисфункция менее характерна для уремической ГЛЖ, но может развиться в далеко зашедшей стадии заболевания.

На начальном этапе формирования ГЛЖ представляет собой компенсаторный механизм, суть которого — ремоделирование миокарда в ответ на гемодинамическую перегрузку левого желудочка, направленное на поддержание достаточной насосной функции сердца. При стойкой продолжительной перегрузке левого желудочка ремоделирования миокарда недостаточно для обеспечения состояния компенсации — возникает сердечная недостаточность.

Тип гемодинамической перегрузки определяет вариант ремоделирования левого желудочка. Хроническая перегрузка давлением (повышение постнагрузки) вызывает систолическое напряжение стенок левого желудочка, что приводит к формированию концентрической гипертрофии за счёт добавления новых, параллельно расположенных саркомеров. При этом увеличивается толщина стенок левого желудочка без увеличения размеров его полости.

Хроническая перегрузка объемом приводит к развитию эксцентрического ремоделирования левого желудочка, которое характеризуется дилатацией без существенного утолщения стенок. В основе этого типа ремоделирования лежит изменение длины кардиомиоцитов с увеличением полости левого желудочка в ответ на повышение давления на его стенки. Возникает диастолическое напряжение стенки левого желудочка (повышение преднагрузки), что соответственно закону франка-Старлинга обеспечивает сохранение или увеличение сердечного выброса. На морфологическом уровне формирование эксцентрической ГЛЖ характеризуется добавлением новых, расположенных последовательно саркомеров, что и ведёт к дилатации сердца. Повышение давления в полости левого желудочка стимулирует компенсаторное увеличение толщины его стенок, что опосредуется активацией локальной РАС и симпатической нервной систем (выделение норадреналина). Формирующаяся таким образом эксцентрическая гипертрофия предупреждает увеличение напряжения стенки левого желудочка в условиях повышения диастолического давления в его полости. Эксцентрическая гипертрофия способствует поддержанию нормального миокардиального стресса, она пропорциональна повышенному диастолическому напряжению стенки левого желудочка, сократимость которого не нарушается до тех пор, пока не повысится напряжение его стенок.

Поскольку ГЛЖ при ХПН ассоциирована с хронической перегрузкой сердца как давлением, так и объёмом, строгое разделение её на концентрический и эксцентрический тип в ряде случаев может быть проблематичным.

Молекулярные механизмы ГЛЖ универсальны и не зависят от её причины. При любой хронической гемодинамической перегрузке увеличение механической нагрузки на миокард и напряжение стенок левого желудочка индуцируют каскад биохимических процессов, лежащих в основе становления и прогрессирования гипертрофии. Ремоделирование миокарда стимулируется механическим натяжением кардиомиоцитов через активацию нейрогормональных медиаторов с участием воспалительных цитокинов и свободных кислородных радикалов. Ремоделирование включает гипертрофию кардиомиоцитов, изменение природы и количества интерстициального матрикса, изменение фенотипа кардиомиоцитов с реэкспрессией эмбриональных генетических программ и снижением экспрессии генетических программ сердца взрослого человека, изменение экспрессии и/или функции сократительных белков миофибрилл и гибель кардиомиоцитов через некроз или апоптоз. Первые два процесса - гипертрофия кардиомиоцитов и изменения интерстициального матрикса — лежат в основе увеличения размеров левого желудочка; изменения фенотипа и гибель кардиомиоцитов, изменения со стороны белков цикла сокращения приводят к формированию диастолической или систолической дисфункции.

В целом ГЛЖ при ХБП имеет многофакторную природу. В её формировании участвуют как гемодинамические, так и негемодинамические факторы. Важнейшие гемодинамические факторы - артериальная гипертензия, анемия и артериосклероз.

Ремоделирование артерий, как и ремоделирование миокарда, имеет многофакторную природу. Наряду с возрастом, полом и артериальной гипертензией ремоделирование стимулируют также свойственные уремии перегрузка объёмом, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия, а также нарушения фосфорно - кальциевого обмена и гиперпаратиреоз. Как и при ремоделировании миокарда, огромную роль в механизме ускоренного развития артериосклероза играют нейрогуморальные медиаторы - ангиотензин II, катехоламины, эндотелии, оказывающие не только вазоактивное, но и гипертрофическое, профибротическое влияние на стенку сосуда.

Артериосклероз с концентрическим сужением просвета артерий следует отличать от атеросклероза, для которого характерно эксцентрическое сужение. В отличие от атеросклероза, при котором кальцификации подвергаются атероматозные бляшки, характерная для уремии кальцификация артерий ограничивается лишь их средней оболочкой. При этом отложения кальция иногда обнаруживают практически на всём протяжении артерий, они хорошо идентифицируются при рентгенологическом исследовании и могут быть оценены количественно при электронно-лучевой томографии.

Негемодинамические механизмы формирования ГЛЖ при ХПН менее изучены. Это синтез и секреция кардиомиоцитами предсердного натрийуретического пептида (обладает гипертрофическим и фибротическим эффектом), действие провоспалительных цитокинов (при уремии их концентрация нередко повышена в связи с сопутствующим синдромом хронического воспаления), дисфункция эндотелия с повышенной продукцией эндотелина I, повышение концентрации в крови асимметричного диметиларгинина и снижение продукции оксида азота. К негемодинамическим механизмам ремоделирования миокарда при ХПН относят также прямой эффект на миокард ангиотензина II, альдостерона и медиаторов симпатической нервной системы.

Ангиотензин II - гуморальный медиатор, участвующий в реализации гипертрофического ответа на механическую стимуляцию. Помимо прямого пролиферативного действия на кардиомиоциты ангиотензин II вовлекается в структурное ремоделирование немиоцитарного комплекса сердца. Подтверждением роли этого механизма могут служить кардиопротективный эффект ингибиторов ангиотензин - превращающего фермента, регрессия гипертрофии у больных с уремией не зависящая от снижения АД. Этот эффект может быть объяснён улучшением комплайентности крупных артерий со снижением конечного систолического давления и постнагрузки на левый желудочек, однако возможно, что регрессия гипертрофии под влиянием ингибиторов АПФ может быть связана и с их негемодинамическим действием.

Альдостерон, активируя локальные минералокортикоидные рецепторы, стимулирует синтез коллагена и пролиферацию фибробластов в миокарде.

Не менее важная роль в возникновении и прогрессировании ГЛЖ при ХПН принадлежит симпатической нервной системе, медиаторы которой рассматривают в настоящее время как гормоны миокардиальной гипертрофии. Даже небольшое повышение концентрации норадреналина способно вызвать гипертрофию как в культуре изолированных кардиомиоцитов, так и при инфузии опытным животным.

Исследования последних лет позволили отнести к стимуляторам гипертрофии миокарда и эндотелин I, также участвующий в реализации гипертрофического ответа на гемодинамические стимулы. Свойственное ХПН снижение синтеза оксида азота приводит к дисбалансу в системе «NO-эндотелин» с повышением синтеза эндотелина, что имеет важное значение в механизме ремоделирования сосудистой системы.

К негемодинамическим факторам ГЛЖ следует отнести и вторичный гиперпаратиреоз. Хотя его значение в механизме ремоделирования миокарда при ХПН окончательно не изучено, а клинические наблюдения не позволяют сделать в этом отношении однозначного вывода, тем не менее есть много экспериментальных данных, свидетельствующих о несомненных кардиальных эффектах ПТГ. Миокард можно рассматривать как «классический» орган-мишень ПТГ, стимулирующего деятельность фибробластов и миокардиофиброз и обладающего прогипертрофическим эффектом (повышение содержания кальция в кардиомиоцитах и изменение их инотропного и хронотропного статуса). ПТГ способствует активации протеинкиназы С в кардимиоцитах, что приводит к фосфорилированию регуляторных миогенных белков, неактивных (дефосфорилированных) в нормальном взрослом сердце. Активация регуляторных белков вызывает экспрессию фетальных изоформ кардиальных генов в фибробластах и миоцитах, что приводит к пролиферации сердечных фибробластов и росту числа саркомеров в кардиомиоцитах. Со временем это вызывает программированную смерть (апоптоз) кардиомиоцитов. Роль гиперпара- тиреоза очевидна и в патогенезе кальцификации сердечно-сосудистой системы.

ГЛЖ можно рассматривать как результат дисбаланса двух регуляторных систем — способствующей и угнетающей ремоделирование миокарда. К первой относят ангиотензин II, эндотелии, катехоламины и ПТГ. Вторая система включает другой регулирующий обмен кальция гормон — кальцитриол (D-гормон), антипролиферативная активность которого продемонстрирована на культурах кардиомиоцитов.