ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Инфекции имеют большое значение в индукции аутоиммунитета

Инфекции имеют большое значение в индукции аутоиммунитета. Обсуждается роль некоторых патогенов (микобактерия, вирус Эпштейна-Барр, парвовирус В19 и др.) в качестве триггерного фактора начального иммунного ответа, необходимого для развития РА у генетически предрасположенного хозяина. Наибольшее значение придают вирусу Эпштейна-Барр. Гликопротеин этого вируса имеет перекрестную реактивность с различными эпитопами HLA-DRB1 и, возможно, перекрестную реактивность между антигенспецифическими Т- и В-клетками и патогензависимыми пептидами по типу молекулярной мимикрии. Показано, что этот вирус обладает иммуномодулирующими свойствами и что повышенное содержание его ДНК выявляется при РА в мононуклеарных клетках периферической крови и синовиальной жидкости. Однако убедительных данных, свидетельствующих о значении инфекции в этиологии РА, пока не получено. Значение генетической компоненты подтверждается результатами исследования семей, в которых пробандом является больной РА

Предрасположенность к развитию РА ассоциирована прежде всего с носительством HLA-DR4, включающим более 22 аллелей. Для этих аллелей характерна определенная аминокислотная последовательность в области HLA-DRfJ цепей, которая называется shared-эпитоп (SE). При РА наибольшее значение имеют DRBl*0401 и DRBl*0404. Эти аллели определяются у 50-61 и 27-37% больных, соответственно. SE-эпитоп представляет пептид, артритогенный Т-лимфоцитам. Существует тесная взаимосвязь не только между носительством SE и риском возникновения РА, но и его тяжестью. Кроме того, наблюдается взаимосвязь этого эпитопас маркерами аутоиммунного процесса - РФи АЦЦП. В наследовании РА принимают участие и другие генетические маркеры, например, PAD14, РТР № 22 или полиморфизм гена CTLA-4, который подавляет избыточную активацию Т-лимфоцитов, а также ген ФНО-а или ген пептидиларгининдезаминазы — фермента, определяющего концентрацию цитруллинированных пептидов.

Среди приобретенных факторов обсуждается значение курение табака, зло­употребление кофе, высокий индекс массы тела, стрессовые ситуации. Особенно большое значение придают контакту с минеральными маслами (например, моторными или гидравлическими), способствующими формированию АЦЦП (антитела к циклическому цитруллинированному пептиду), независимо от SE. В эксперименте было показано, что эти масла обладают артритогенными свойствами у некоторых видов мышей.

Таблица 1.

Значение различных факторов в развитии и прогрессировали ревматоидного артрита (по К.Пайл, Л.Кеннеди, 2011)

Курение табака является одним из наиболее значимых факторов риска развития РА у генетически предрасположенных больных и ассоциируется с длительностью курения. Курение индуцируют антицитруллинированный специфический ответ, в частности повышает риск развития АЦЦП-позитивного РА, но не АЦЦП-негативного. Этот риск во многом связан с аллелями SE-эпитопа. При его наличии риск развития РА возрастает в 21 раз у курящих лиц, по сравнению с некурящими (Klareskog L. et al., 2007). Цитруллинированные белки у курильщиков определяются в смыве с бронхов и альвеол. Рассматриваются и другие факторы окружающей среды, которые могут иметь значение в развитии РА. По данным эпидемиологических исследований, к таким факторам относят климат и урбанизацию, влияющие не только на частоту возникновения этого заболевания, но и на тяжесть его течения у людей со сходным генотипом.

Сами по себе генетические факторы не являются причиной развития РА. Один или более этих факторов приводит лишь к повышению предрасположенности к РА или повышению степени его тяжести. Некоторые приобретенные факторы имеют специфическое действие, непосредственно относящееся к патогенезу РА, например, факторы, влияющие на формирование цитруллинированных белков, в то время как другие не имеют такого влияния, но могут активизировать воспаление, например, триггеры врожденного иммунитета. С этим связано формирование различных субтипов РА. Некоторые факторы имеют значение только в определенный период развития болезни.

В предстадию РА (до развития четко очерченного суставного синдрома) наблюдается активация иммунитета с формированием АЦЦП, ревматоидных факторов, коллагенового ответа и GP-специфического ответа. Что касается индивидуумов с повышенным индексом массы тела, у них также наблюдается достоверная ассоциация с АЦЦП. Жировая ткань привлекает к себе внимание, так как в последнее время открыты ее иммуномодулирующие свойства, при этом адипоциты рассматриваются как источник про- и противовоспалительных цитокинов.

Определенное значение в развитии РА имеют половые гормоны и факторы репродукции, что подтверждается преобладанием женщин при различных аутоиммунных заболеваниях. У лиц женского пола в возрасте старше 15 лет риск развития РА удваивается по сравнению с девочками 12-летнего возраста. Беременность также является фактором риска РА. По наблюдению Jorgensen С. и соавт. (1996), приблизительно у 15% женщин РА возникает в течение 1 года после беременности. В то же время в 90% случаев беременность приводит к снижению воспалительной активности вплоть до полной ремиссии, по-видимому, за счет избыточной продукции эндогенного кортизола. Интересно, что применение оральных контрацептивов также уменьшает тяжесть заболевания.

Решающее значение в развитии ревматоидного воспаления принадлежит нарушениям иммунной системы, что находит свое подтверждение в обнаружении различных антител, включая ревматоидные факторы и АЦЦП, гиперпродукции иммунных комплексов, эффективности иммуноактивных препаратов, гипергам-маглобулинемии, снижении комплемента в синовиальной жидкости и крови, изменений в концентрации цитокинов. Морфологические особенности ревматоидного синовита отражают особенности повреждения тканей, обусловленные иммунным воспалением, при этом наблюдается выраженная лимфоцитарная инфильтрация стромы с формированием фолликулообразных структур, а в сино­виальной ткани накапливаются Т- и В-лимфоциты и плазматические клетки.

В патогенезе РА принимают участие факторы врожденного и приобретенного иммунитета, Т- и В-клетки, провоспалительные цитокины, моноциты/макрофаги, синовиоциты, дендритные клетки, фибробласты и остеокласты.

Упрощенную схему развития иммуноморфологического воспаления при РА можно представить следующим образом. Воспаление начинается с представления неизвестного артритогенного пептида (аутоантиген суставных тканей?) макрофагам. В результате этого взаимодействия аутоантиген перерабатывается макрофагом, выводится на поверхность его мембраны и представляется СВ4+Т-лимфоцитам. Это приводит к экспрессии провоспалительных цитокинов макрофагами и, в меньшей степени, активированными Т-клетками, В-клетками и NK-клетка-ми (естественными киллерами), в частности фактора некроза опухоли (ФНО)-а, интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6. Нарушение цитокинового каскада способствует образованию эффекторных молекул в синовиальной оболочке, костях и хряще, что вызывает повреждение тканей. В свою очередь, активированные Т-клетки памяти также выделяют цитокины, поддерживающие воспаление и способствующие дифференцировке В-клеток, в результате чего происходит их пролиферация с синтезом различных аутоантител. В патогенезе РА участвуют вспомогательные клетки иммунной системы, фагоцитирующие и расщепляющие антиген, а затем представляющие его частицы на своей поверхности, для того чтобы антиген мог быть распознан Т-клетками. Основными антигенпрезентирующими клетками являются дендритные клетки Лангерганса, макрофаги и активированные В-лимфоциты.

Ключевая роль в иммунном и воспалительном ответе при РА придается дисбалансу в синтезе про- и противовоспалительных цитокинов. Цитокины являются секретируемыми полипептидами, которые связываются с рецепторами на поверхности клеток, активируя внутреннюю сигнальную систему. Они регулируют функцию клеток, их дифференцировку, межклеточное взаимодействие и играют важную роль в иммунном и воспалительном ответе. При РА наблюдается экспрессия провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 в сыворотке крови, синовиальной жидкости и синовиальной оболочке. Эти цитокины активно участвуют в развитии и прогрессировании РА. Они способствуют развитию локального и системного воспаления, активируют эндотелий, индуцируют деструкцию суставов и миграцию лейкоцитов в ткани-мишени, способствуют развитию лихорадки, похудания, лейкоцитоза, тормозят апоптоз воспалительных клеток и индуцируют другие провоспалительные цитокины.

Наиболее важное значение придается ФНО-а. Этот многофункциональный медиатор воспаления активизирует макрофаги и другие иммунокомпетентные клетки, что вызывает экспрессию других провоспалительных цитокинов и хемокинов. Он активизирует синовиоциты, синтезирующие металлопротеиназы (МПП), семейство протеолитических ферментов, расщепляющих внеклеточные белки, в частности коллаген и эластин, что приводит к костно-хрящевой деструкции. Этот цитокин активизирует и эндотелий, что способствует экспрес­сии молекул адгезии и ангиогенеза, воздействует на гепатоциты и способствует значительному повышению синтеза острофазовых реактантов, а также акти­визирует остеокласты и хондроциты и этим приводит к повреждению хряща и кости. Кроме того, он стимулирует пролиферацию фибробластов. Основными функциями ФНО-а также являются торможение апоптоза иммунокомпетентных клеток, активация и дифференцировка СБ4+Т-клеток в ответ на антигенпрезентирующие клетки, локализующиеся в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости.

Развитие иммунопатологического процесса при РА сопровождается нарушением не только Т-клеточной, но и В-клеточной толерантности. Это приводит к синтезу аутоантител, которые, активируя систему комплемента и лимфоциты (непосредственно или путем образования иммунных комплексов), способствуют воспалению и одному из наиболее важных проявлений РА — деструктивному артриту. При этом заболевании в сыворотке и синовиальной жидкости выявляют широкий спектр аутоантител с различной специфичностью. Они включают ревматоидные факторы классов М, А и G; антитела к суперсемейству цитруллин-содержащих белков (антиперинуклеарный фактор, антикератиновые антитела, антифеллигриновые антитела, антитела к цитруллированному фибриногену, АЦЦП, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину), другие антитела, включая к глюкозе-6-фосфатизомеразе, коллагену типа II и т. д. (Александрова Е. Н. и соавт., 2009). Эти антитела обладают повреждающим действием и ответственны за гетерогенность РА с формированием отдельных субтипов РА.

Хроническое воспаление вызывает накопление в агрессивной среде воспаленного сустава генотоксических агентов, вследствие чего происходят генные мутации синовиоцитов, которые формируют паннус (активно пролиферирующие фибробласты, лимфоциты, макрофаги и новообразованные сосуды). Инвазивный рост паннуса приводит к разрушению суставного хряща и субхондральной кости, развивается фиброзный, затем костный анкилоз. Паннус имеет все признаки опухолеподобного органа и плохо реагирует на лекарственные воздействия.

Таким образом, на ранних стадиях РА ведущую роль играют аутоиммунные процессы, а на поздних стадиях доминируют неиммунные механизмы, в основе которых лежит образование клона генотипически измененных синовиоцитов.

Из этого следует сделать вывод, что оптимальные сроки воздействия на процессы прогрессирования заболевания – период до развития генных мутаций синовиальных клеток, который исчисляется всего несколькими месяцами.

Патологическая анатомия. В преобладающем большинстве случаев патологический процесс начинается при РА с синовиальной оболочки суставов. Наиболее ранние изменения выявляются в мелких сосудах, преимущественно венулах, - дилатация их, пролиферация клеток сосудистой стенки, формирование периваскулярных инфильтратов, состоящих в основном из лимфоцитов (по некоторым данным, главным образом, из Т-лимфоцитов). В дальнейшем развивается пролиферация кроющих клеток синовиальной оболочки, этот слой ткани значительно разрастается, формируются многочисленные микроворсинки. В них образуется разветвленная сосудистая сеть; ткань микроворсинок инфильтрируется большим количеством мононуклеарных клеток, становится отечной; разрастается соединительная ткань; на поверхности ворсинок часто откладывается фибрин. Лимфоидные инфильтраты в ряде случаев образуют своеобразные фолликулы. Иногда отмечаются образования, напоминающие ревматоидные узелки, - вокруг наложений фибрина на поверхности синовиальной оболочки в виде частокола («палисадообразно») располагаются крупные клетки, которые, в свою очередь, окружены лимфоидным инфильтратом.

Наблюдаются изменения соединительной ткани и других органов и систем. Основу их в большинстве случаев составляет васкулит. Выделяют гранулематозный васкулит, некротический васкулит и облитерирующий эндартериит мелких сосудов.