Алогенні реакції організму.

Окрім боротьби із інфекційними агентами, імунна система виконує контроль за постійним складом власного організму і знищує клітини, що підлягли мутаціям, або клітини інших індивідів даного виду (алогенні), що потрапили в організм.

Експериментально, алогенну реакцію можна спостерігати на моделі змішаної культури лімфоцитів. Якщо сумісно культивувати лімфоцити мишей двох різних ліній, то через 1-2 дні спостерігається їх проліферація і інтенсивна секреція цитокінів. При цьому взаємно розпізнаються як МНС І, так і МНС ІІ, що несуть алогенні пептиди. Така реакція пояснюється тим, що Т лімфоцити кожної лінії, відібрані позитивним і негативним відбором, що розпізнають чужерідні пептиди у контексті власного МНС, сприймають алогенний МНС як "видозмінений свій", тобто як свій, що несе чужерідний пептид.

В природних умовах організм зустрічається з видозміненими своїми або алогенними клітинами у випадках пухлинного росту, запліднення і вагітності. Штучною, але важливою і досить частою ситуацією є трансплантація органів і тканин.

При заплідненні в жіночий організм потрапляють алогенні клітини (сперматозоїди), які потенційно можуть бути розпізнані як чужерідні. Очевидно, що природа розробила спеціальні захисні механізми проти такого розпізнання (інакше статеве розмноження було б неможливим). Статеві шляхи непроникні для ЦТЛ, а слизові секрети посідають імуносупресорної активності. Але ці бар’єри не є абсолютними, і причиною багатьох випадків безпліддя є наявність в організмі жінки анти-спермальних антитіл, які зв’язують сперматозоїди, заважають їхньому руху і запобігають заплідненню. Це, як правило, імуноглобуліни класу А, але спостерігаються і сироваткові анти-спермальні IgG. Наявність анти-спермальних антитіл є серйозною проблемою для тих, хто бажає завагітніти, і, навпаки, є надією для тих, хто хоче цьому запобігти. Тому із індукцією такої відповіді пов’язані ідеї створення "вакцини проти вагітності".

Коли запліднення успішно відбулося, в жіночому організмі починає розвиватися плід, який несе генетичну інформацію як матері, так і батька, тобто для матері він є до певної міри алогенним трансплантатом. Зараз до кінця не з’ясовано, які захисні механізми заважають організму матері розвинути імунну відповідь на алогенний плід. Ясно, що плацента є фізичним бар’єром, крізь який не проникають ЦТЛ і деякі класи антитіл. Плацента не експресує антигенів МНС І і ІІ. Очевидно, що при вагітності спрацьовують певні регуляторні механізми, що запобігають імунному розпізнанню плоду. Захист не є абсолютним: відомий феномен резус-конфлікту, коли резус-негативний організм матері реагує на резус антигени плоду виробкою специфічних антитіл. З іншого боку, антитіла матері, які плід отримує спочатку крізь плаценту (IgG), а потім із молозивом (IgA) є першим засобом імунного захисту новонародженого.

Пухлинний ріст до деякої міри має аналогію із станом вагітності. Справа в тому, що при розвитку багатьох пухлин спостерігається поява в крові білків, які характерні для стану ембріонального розвитку і які знаходять в крові вагітних. Це альфа-фетопротеїн, раково-ембріональний антиген і трофобласт-специфічний глобулін. Очевидно, ці білки характерні взагалі для процесів інтенсивного росту. Також існує точка зору, що при пухлинному рості відбувається дедиференціювання клітин і повернення їх до псевдо-ембріонального стану.

Знаходження раково-ембріональних антигенів породило великі надії на імунне подолання раку, створення відповідної вакцини. Такі надії стимулювало також відкриття онкогенів – генів, що активуються при пухлинному рості. Спочатку сподівалися, що їх продукти можуть бути специфічними раковими антигенами. Однак по мірі зростання рівня знань про природу раку, надії на створення вакцини ставали все більш ефемерними. Зокрема, було з’ясовано, що онкогени кодують звичайні ростові фактори або рецептори до них і процес злоякісного переродження не завжди супроводжується появою нових антигенів. Крім того, було показано, що клітини пухлин змінюють характер експресії білків гістосумісності, що теж не сприяє їх імунному розпізнанню.

Хоча надії на вакцину проти раку виявилися марними, цілий ряд досліждень було проведено для того, щоб стимулювати імунну відповідь власного організму, коли пухлина почала розвиватися. Зокрема, робили спроби імунізувати хворого власне клітинами пухлин (тобто вводити їх з ад’ювантами). Великі надії покладали у свій час на активацію ЦТЛ інтерлейкіном-2. Для цього виділяли лейкоцити хворого, обробляли їх в культурі ІЛ-2 і знов повертали до організму, сподіваючись, що так буде досягнуто їх активації. Однак у багатьох випадках така тотальна активація призводила і до стимуляції супресорної активності. Більш сучасним підходом стали спроби вбудувати у виділені клітини пухлин гени ІЛ-2 і рецептору до ІЛ-2, щоб зробити клітини чутливими до дії цього цитокіну. Хворим давали також ІФНg, щоб стимулювати активність природних кілерів, яких вважають головними у знищенні потенційних ракових клітин. Всі ці підходи давали певні результати у певних випадках, однак універсального імунологічного засобу боротьби із злоякісними захворюваннями створено не було. Зараз, із розвитком нових модних напрямків в молекулярній біології акценти надій у подоланні онкологічних захворювань змістилися в інші області. Зокрема, це спроби активувати апоптоз в пухлинних клітинах шляхом маніпуляцій із білками р53 і Bcl-2, а також використання антагоністів фактору росту ендотелію судин (VEGF) для припинення розростання пухлини. Відомо, що злоякісна пухлина може збільшуватися тільки тоді, коли її ріст супроводжується розвитком судин, що приносять поживні речовини пухлинним клітинам. Заблокувавши ріст судин, можна фактично припинити збільшення пухлини. На сучасний момент цей напрямок вважається перспективним для лікування солідних пухлин.

Імунологічні підходи залишилися важливими для діагностики злоякісних перетворень і для певних підходів хіміотерапії:

1) імунологічні методи визначення раково-ембріональних антигенів в крові і на клітинах використовують для діагностики ракових і передракових станів;

2) моноклональні антитіла до цих антигенів, кон’юговані з радіоактивними ізотопами міді, бору, технецію, використовують як для локалізації пухлини (за допомогою рентгенографії), так і для локальної променевої терапії (знищення пухлинних клітин радіоактивним опроміненням);

3) такі ж антитіла, або їх фрагменти, кон’юговані із рослинними чи бактеріальними токсинами (ріцином, субодиницею дифтерійного токсину) є потенційною зброєю для знищення трансформованих клітин.

Штучним засобом стимуляції алогенної імунної реакції є трансплантація органів і тканин у межах одного виду. Найбільш поширеним типом трансплантацій є переливання крові. Система антигенів, що розпізнається при цьому, була відкрита ще Карлом Ландштайнером. Це полісахаридні антигени, представлені на еритроцитах. Зараз їх відомо досить багато, але головними при розпізнанні залишаються антигени груп крові А, В, 0 і резус-антиген. Для успішного переливання крові принциповим є підбір пар донор-реципієнт, сумісних по цим антигенам. Переважно також переливати не цільну кров, а тільки еритроцитарну масу, щоб уникнути розпізнання антигенів, представлених на інших клітинах крові.

Необхідно зазначити, що трансплантована кров працює в організмі реципієнта лише деякий час, поки не поповнються власні запаси крові. На відміну від цього, при трансплантації інших органів і тканин передбачається, що трансплантат буде заміщати власний орган чи тканину пацієнта досить довго, в ідеалі – до кінця життя. При таких трансплантаціях головними антигенами, що розпізнаються, є антигени гістосумісності І класу (у комплексі з алогенними пептидами). Розрізняють:

- аутотрансплантації, коли пересадку роблять в межах одного організму, наприклад, пересаджуючи шматки власної шкіри на місця опіків;

- ізотрансплантації, які проводять між однояйцевими близнюками або між тваринами однієї лінії;

- алотрансплантації – це трансплантації між різними особистостями одного виду, і

- гетеро- (або ксено-) трансплантації – це міжвидові пересадки органів чи тканин.

Очевидно, що відторгнення трансплантату відбувається тільки у двох останніх випадках. Механізм відторгнення – переважно клітинний, який супроводжується інфільтрацією трансплантату імунними клітинами реципієнту. При цьому на різних стадіях відторгнення приймають участь майже всі відомі механізми імунних реакцій: лізис макрофагами і природними кілерами, опсонізація антитілами і комплемент-залежний лізис, руйнування клітин трансплантату ЦТЛ.

Незважаючи на потенційну небезпеку відторгнення, у світі зараз проводяться тисячі операцій по трансплантації нирок, печінки, легенів і серця. Щоб запобігти відторгнення, перш за все, важливо підібрати максимально сумісні пари донор-реципієнт. Для цього робиться ретельне HLA-типування обох індивідів. Однак вірогідність 100% подібності при алотрансплантації мізерна, тому ризик відторгнення зберігається. Успіх трансплантації залежить від умілого застосування імунодепресантів. На ранніх етапах трансплантаційної практики застосовували препарати-цитостатики: метатрексат, циклофосфамід, азатіоприн, - які пригнічували синтез нуклеїнових кислот і уповільнювали таким чином розмноження імунних клітин. Очевидно, що ці препарати, які застосовують також в онкологічній практиці, мають багато побічних ефектів і негативно впливають на організм реципієнта. Використовують також стероїдні препарати (преднізолон), які, як зазначалося в попередніх лекціях, є токсичними для багатьох імунних клітин і запобігають їх активації. Революційним кроком в трансплантології стало використання циклоспорину А–циклічного 11-членного пептиду, виділенного із грибів. Циклоспорин А є інгібітором кальціневріну і впливає лише на клітини, що активуються антигенами трансплантату, а клітини пам’яті, що також присутні в організмі, при цьому не пошкоджуються.

Деякі органи, що мають низький рівень експресії антигенів МНС І, не відторгаються. Такими є роговиця ока, хрящі і кістки. Пересадки кісткового мозку, як правило, проводять людям із пошкодженою імунною системою, тому ризик відторгнення знижений.

Необхідно зазначити, що якщо в трансплантаті є імунокомпетентні клітини, а відторгнення пригнічене, то трансплантат проявляє імунну агресію по відношенню до реципієнта, цей феномен отримав назву “реакції трансплантату проти хазяїна". Ця реакція супроводжується лихоманкою, анемією, втратою ваги, висипаннями на шкірі, діареєю і може у крайніх випадках призвести до загибелі реципієнту.