Биологические особенности субстрата опухоли – «волосатых клеток».

Как и при других опухолях, многие, если не все особенности патогенеза и течения ВКЛ связаны с отдельными биологическими характеристиками опухолевых «ВК».

К настоящему времени установлено, что «BK» являются аномальным клоном резко активированных зрелых В-лимфоцитов, остановленных на поздней стадии созревания [37,162]. Эта активация, вероятно, определяет большинство специфических особенностей «ВК» и проявлений ВКЛ. Причины подобной активации до настоящего времени неизвестны. Тем не менее, несмотря на активацию, у «ВК» низкий индекс пролиферации, вследствие чего болезнь обычно протекает хронически. У «ВК» реарранжированы гены как легких, так и тяжелых цепей иммуноглобулина, это позволяет характеризовать эти клетки как зрелые В-лимфоциты и дополнительно подтверждается сильной (клональной) экспрессией на них легких цепей поверхностных иммуноглобулинов (sIg) [168]. Показаны необычное преобладание IgG3 и экспрессия множества изотипов тяжелых цепей, сосуществующих в одной клетке [162]. Это можно связать с остановкой клеточной дифферецировки на этапе переключения изотипов. Точно не установлено, насколько «ВК» дифференцированы, однако известно, что в отличие от плазматических клеток, они не секретируют больших количеств иммуноглобулина [112,125,219]. В-клеточные маркеры подтверждают зрелую природу «ВК», не осуществивших окончательную дифференцировку. Так, зрелые В-клеточные маркеры, обычно утрачиваемые при конечных стадиях дифференцировки В-лимфоцитов (CD19, CD20, CD40 и FMC7) присутствуют на «ВК», в то время как ранние В-клеточные маркеры, такие, как CD10, обычно отсутствуют [165]. Помимо этого, «ВК» экспрессируют типичный для плазматических клеток антиген РСА-1, но без остальных иммунофенотипических признаков плазмоклеточной дифференцировки [13]. В процессе нормального иммунного ответа активация В-лимфоцитов является результатом быстрой последовательности реакций в ответ на стимуляцию антигеном, окружающими клетками и цитокинами. Многие фенотипические особенности «ВК» указывают на то, что они проходят этот этап активации, поскольку на их поверхности сильно экспрессированны маркеры активации нормальных В-лимфоцитов (CD22, CD25, CD72) [46,327], а bcl-2 и маркеры, теряемые в норме после В-клеточной активации (CD21 и CD24) экспрессируются в очень небольшом количестве [41,302]. Характерные для «ВК» антигены CD11, B-ly7 и HC2 также являются активационными антигенами, встречающимися у некоторых лимфоидных клеток [165,230,203]. Но, возможно, самым наглядным проявлением активации «ВК» является их необычная клеточная поверхность с множеством цитоплазматических отростков, отражающая изменение цитоскелета клетки при активации. Эта активация сопровождается появлением у «ВК» специфического профиля рецепторов адгезии, ответственных, вероятно, за отличительную для ВКЛ лимфоидную инфильтрацию красной пульпы селезенки и печеночных синусов [39]. Выявлена важная роль интегринов в этом процессе, в частности, α4β1 – основного у «ВК» интегрина связи с клетками эндотелия. Клеточным лигандом для α4β1 является VCAM-1. В норме VCAM-1 экпрессируется только в клетках стромы костного мозга, синусоидов печени и селезенки [61,67,289]. Именно эти области поражения характерны для ВКЛ. Внеклеточным лигандом для α4β1 является фибронектин. Интегрины α4β1 и α5β1 важны для взаимодействия «ВК» с фибронектином, способности его синтезировать и связывать. Этим объясняется появление характерной фиброзной ретикулиновой сети в инфильтрированных «ВК» участках костного мозга [40,291]. Еще один интегрин – αvβ3, присутствующий на поверхности «ВК», вызывает клеточную миграцию в области, богатые витронектином, а так как витронектина особенно много в строме красной пульпы, это может быть еще одним механизмом инфильтрации именно этой области селезенки [289,39]. Более того, в красной пульпе «ВК» не только взаимодействуют с эндотелиальными клетками, но и способны стимулировать образование ими псевдосинусоидов, неся большое количество αvβ3, необходимого для взаимодействия эпителиальных клеток с базальной мембраной [32]. Роль повышенной экспрессии «ВК» других интегринов, таких как αНβ7 (HML-1) и р150,95 (αхβ2) пока не ясна. Ранние стадии реализации лимфоидными клетками «инстинкта дома» связаны с не-интегриновыми рецепторами семейства селектинов. L-селектин, наиболее важный на начальных этапах миграции лимфоцитов в лимфоузлы, утрачен «ВК», что, вероятно, и является одной из причин отсутствия лимфоаденопатии в большинстве случаев ВКЛ [97]. Повышенное при ВКЛ содержание цитокина TNFα in vitro увеличивает выживание «ВК», а в больших количествах может вызывать пролиферативный эффект, возможно, такое же влияние продукция TNFα имеет и in vivo. «ВК» продуцируют все цепи рецептора интерлейкина-2 (IL-2), что является четким признаком активации для В-лимфоцитов, однако функциональное значение экспрессии IL-2 при волосатоклеточном лейкозе пока не выяснено [40]. Значение повышенного при ВКЛ содержания других цитокинов – IL-2, M-CSF, GM-CSF также пока не ясно [38,279,126].

Выявление в «ВК» тартрат-устойчивой кислой фосфатазы (TRAP) остается одним из важных цитохимических диагностических тестов в гематологии. Однако, несмотря на то, что высокая специфичность этого показателя для ВКЛ была выяснена уже более четверти века назад, функциональное значение его пока так и не установлено, известно только, что это является очередным признаком активации «ВК», выявляемым и у обычных лимфоцитов после их стимуляции [155].

В настоящее время изучают роль и значение Т-клеток при ВКЛ. Несмотря на то, что количество Т-клеток и соотношение популяций CD4/CD8 клеток в крови чаще нормальное, выявляются функциональные дефекты и разнообразные Т-клеточные аномалии, включая клональные, а также нарушение соотношения других субпопуляций Т-лимфоцитов [163,63]. Считается, что Т-клеточные аномалии могут быть как результатом взаимодействия с «ВК» с активацией последних, так и проявлением клеточного противоопухолевого иммунитета (с формированием олигоклонов в ряде случаев). Интересно, что эти Т-клеточные нарушения могут исчезать после успешной терапии α-ИФ [164].

Выяснено, что изолированные in vitro «ВК» могут самостоятельно поддерживать себя в активированном состоянии при отсутствии дополнительных влияний извне. Следовательно, их активация поддерживается внутренними процессами и, видимо, связана с лежащими в ее основе онкогенными событиями. При многих онкогематологических заболеваниях первичным онкогенным событием является специфическая хромосомная поломка, однако при ВКЛ до сих пор не выявлено однозначного и устойчивого нарушения кариотипа.

Изученные к настоящему времени признаки позволяют отнести «ВК» к В-лимфоцитам, активированным Т-независимым путем. Эти клетки могут быть пулом опухолевых клеток, возникшим вследствие отмены неизвестным онкогенным событием дальнейшей дифференцировки В-клеток и блокировки Т-зависимой клеточной активации [41]. С большой степенью вероятности онкогенная трансформация В-лимфоцитов при этом лейкозе связана с блокадой межклеточных взаимодействий и сигналов к дальнейшей дифференцировке. Прогресс в изучении этих проблем позволяет надеяться на скорое выяснение ключевых событий в трансформации активированных В-лимфоцитов в опухолевые «ВК», а молекулярные исследования позволят уточнить характер лежащих в ее основе генетических механизмов [168].

 








Дата добавления: 2015-07-24; просмотров: 687; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию, введите в поисковое поле ключевые слова и изучайте нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам понравился данный ресурс вы можете рассказать о нем друзьям. Сделать это можно через соц. кнопки выше.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2019 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.007 сек.