Клинические проявления, диагностика и дифференциальная диагностика ВКЛ.

1.4.1. Клиническая картина ВКЛ.

ВКЛвыявляют преимущественно у людей европейской расы среднего возраста. Медиана возраста заболевших составляет 52 года с разбросом от 23 до 80 лет [113]. Не встречено случаев заболевания у детей и подростков. Отмечено преобладание лиц мужского пола с соотношением мужчин и женщин по различным данным от 4,8:1 до 2,2:1 [247,267].

Диагностическая триада ВКЛ складывается из панцитопении, спленомегалии и выявления «ВК». Основные жалобы связаны с осложнениями цитопении и спленомегалией, но у четверти пациентов заболевание протекает бессимптомно и обнаруживается случайно [49,90]. Спленомегалия наблюдается у 90 % пациентов и бывает разной степени выраженности (от небольшой до значительной) [103,156]. Лимфоузлы очень редко увеличены, и почти всегда это увеличение касается не периферических, а внутри- и забрюшинных групп лимфоузлов в воротах печени и селезенки, и чаще встречается при вариантной форме заболевания. С учащением использования в рутинной диагностики компъютерной томографии увеличение абдоминальных лимфоузлов выявляют примерно в четверти случаев заболевания [124,200]. Гораздо реже, примерно в 3 % случаев, заболевание дебютирует с болей в костях, в основном в проксимальном отделе бедренных костей или в костях осевого скелета [217], обследование при этом обычно выявляет очаги лизиса или, напротив, остеосклероза кости [181,231].

Инфекционные осложнения, вызванные как банальной флорой, так и относительно редкими микроорганизмами [62,214,259], встречаются у 70 % пациентов, у 20-25 % из них они бывают тяжелыми и являются самой частой (до 60 %) причиной летальности при ВКЛ [106]. В качестве возбудителей инфекции помимо банальной микрофлоры у этих пациентов чаще, чем в популяции встречаются Legionella, Mycobacterium kansasii, Pneumocystis carinii, Aspergilus, Histoplasma, Cryptococcus и Toxoplasma [106,174,292]. Следует учесть, что в условиях моноцитопении гранулемы при микобактериальных и грибковых инфекциях образуются хуже, поэтому эти инфекции необходимо подозревать даже при отсутствии гранулем.

В крови у большинства пациентов обнаруживается популяция «ВК», морфологически отличающихся от обычных лимфоцитов, но примерно у 10 % больных эти клетки в циркуляции не находят и обнаруживают только в костном мозге и селезенке. Для достоверной диагностики ВКЛ кроме миелограммы необходимо исследовать трепанобиоптат подвздошной кости. Плеврит и асцит практически не встречаются при классическом волосатоклеточном лейкозе [70,169]. В редких случаях заболевание протекает с различными аутоиммунными проявлениями (васкулиты, узловая эритема, синдром Рейно) [77]. Также редко встречается специфическая лейкозная инфильтрация различных негемопоэтических органов и тканей.

1.4.2. Лабораторная диагностика ВКЛ.

1.4.2.1. Клинический анализ крови. Морфология лимфоцитов.

Панцитопения встречается примерно в половине случаев ВКЛ, у остальных больных отмечаются разные комбинации одно- или двухростковой цитопении [2,4,283]. Анемия чаще носит нормохромный характер и варьирует от умеренной до глубокой. Тромбоцитопения чаще умеренно выражена, в среднем около 50х10⁹/л. Хотя классический ВКЛ характеризуется лейкопенией, в 10-20 % случаев может наблюдаться нормальное или повышенное (чаще незначительно, но иногда более 100х10⁹/л) число лейкоцитов, такая форма болезни относится к вариантной [102].

К моменту диагностики примерно у трети пациентов обнаруживается глубокая нейтропения с содержанием гранулоцитов менее 0,5х10⁹/л [8,114]. Почти во всех случаях отмечается сопутствующая нейтропении моноцитопения. Исследование мазков периферической крови выявляет среди лимфоцитов атипичную популяцию с характерной «волосатой» морфологией клеток почти во всех случаях ВКЛ. Тем не менее, количество их может быть невелико и выявляться лишь при внимательном изучении мазка, окрашенного по Романовскому-Гимзе. «ВК» размером чуть больше обычного лимфоцита, диаметром примерно 10-15 микрон, с небольшим или средним количеством цитоплазмы бледно-голубого или серо-голубого цвета. Цитоплазма этих клеток с неровным, волнистым контуром, образующим часто волосоподобные отростки. Эти отростки четче видны при фазово-контрастной микроскопии. Ядро клетки часто расположено несколько эксцентрично, обычно овальной или округлой формы, реже бобовидное. Ядерный хроматин разрыхленный, неконденсированный, ядрышки плохо различимы или отсутствуют.

1.4.2.2. Цитологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследование костного мозга.

Лимфоидная инфильтрация костного мозга имеется у всех пациентов, среди лимфоцитов выявляются «ВК», морфологически идентичные циркулирующим в крови [4,8]. В трепанобиоптате в большинстве случаев костный мозг гиперклеточный, с диффузной, смешанной с клетками нормального гемопоэза, или очагово-интерстициальной инфильтрацией лимфоидными клетками. При очаговом росте скопления лимфоидных клеток образуют нечетко отграниченные очаги, без выраженной тенденции к паратрабекулярному росту. Часто наблюдается вытеснение нормальных ростков кроветворения, миелоидного в большей степени, но и эритроидного и, реже, мегакариоцитарного. Примерно в 10-20 % случаев костный мозг бывает со сниженной клеточностью, имитируя картину аплазии кроветворения, однако и в этом случае можно выявить интерстициальную лимфоидную инфильтрацию, подтверждаемую иммуногистохимическим исследованием с общими и специфическими для волосатоклеточного лейкоза В-клеточными маркерами. Инфильтрация костного мозга при ВКЛ имеет некоторые характерные особенности, так, ядра «ВК», в отличие ядер клеток при других лимфопролиферативных заболеваниях, расположены свободно и окружены широким ободком бледной, практически бесцветной цитоплазмы. Митозы клеток в костном мозге довольно редки. Часто обнаруживаются «сосудистые озёра» с периваскулярными экстравазатами эритроцитов. Характерно наличие костномозгового фиброза с нежной или более выраженной сетью ретикулиновых волокон. Причиной фиброза, располагающегося в области лимфоидной инфильтрации и распространяющегося на окружающий костный мозг, является секреция «ВК» фибронектинового матрикса. В некоторых случаях выявляется увеличенное количество тучных клеток, причина и прогностическое значение этого не выяснены. Для подтверждения диагноза проводится иммуногистохимическое исследование биоптата костного мозга с набором моноклональных антител, подтверждающих В-клеточный характер лимфопролиферации и выявляющих специфические для волосатоклеточного лейкоза маркеры – DBA.44, анти-TRAP (9С5), CD25, CD103, CD11с.

1.4.2.3. Цитохимическое исследование лимфоцитов на тартратустойчивую кислую фосфатазу.

Выявление тартратустойчивой кислой фосфатазы (TRAP) в лимфоцитах – диагностический показатель ВКЛ [184]. TRAP является железосодержащим лизосомальным белком, одним из четырех изомеров кислой фосфатазы человека, возможно, имеющим значение в процессах транспорта и хранения железа. Многочисленными исследованиями установлено, что TRAP-позитивные клетки обнаруживаются более чем в 90 % случаев ВКЛ [301]. Тем не менее, количество TRAP-позитивных лимфоцитов и степень экспрессии этого фермента варьируют в широких пределах. Исследование на TRAP может выполняться только на нефиксированных образцах крови, костного мозга, отпечатков тканей, так как фиксация разрушает кислую фосфатазу.

1.4.2.4. Иммунофенотипирование лимфоцитов.

В настоящее время выявление характерного иммунофенотипа «ВК» считается главным диагностическим критерием ВКЛ. В образцах крови или костного мозга с помощью фазово-контрастной и люминисцентной микроскопии или проточной флуоцитометрии выявляют клональные зрелые активированные В-клетки sIg+, CD19+, CD20+, CD5-, CD10-, с выраженной экспрессией CD22+, CD11c+, FMC7+, умеренной экспрессией CD25+, CD103. Антиген CD103 (HML-1) является α^Е субъединицей молекулы интегрина α^Еβ₇, которая присутствует также на внутриэпителиальных Т-клетках и активированных лимфоцитах. Экспрессия CD103 считается высокоспецифичным маркером волосатоклеточного лейкоза, хотя известны редкие случаи CD103-негативного заболевания, а также случаи CD103-позитивных иных хронических лимфопролиферативных заболеваний [240].

1.4.2.5. Исследование биоптата селезенки, печени, других пораженных органов.

Для волосатоклеточного лейкоза характерно изолированное увеличение селезенки, обнаруживаемое у большинства больных. Гепатомегалии обычно нет, или она незначительная. При гистологическом исследовании ткани селезенки выявляется характерная для этого лейкоза инфильтрация «ВК» красной пульпы (в отличие от инфильтрации белой пульпы при других лимфопролиферациях), нередко с формированием псевдосинусов, белая пульпа при этом часто атрофирована. В биоптатах печени выявляется инфильтрация «ВК» и портальных зон, и синусоидов. В гистологических препаратах лимфоузлов в случае их поражения выявляется очаговая инфильтрация паракортикальной и медуллярной зон, опухолевые «волосатые» лимфоциты часто окружают резидуальные фолликулы и инфильтрируют капсулу. Хотя поражение нелимфоидных органов нехарактерно, тем не менее, может встречаться специфическая инфильтрация любых других органов и тканей, в том числе кожи, легких, почек, костей. Опухолевая инфильтрация тканей подтверждается гистологическим и иммуногистохимическим исследованием с набором характерных для ВКЛ моноклональных антител.

1.4.3. Дифференциальный диагноз ВКЛ.

ВКЛ необходимо дифференцировать со всеми заболеваниями, протекающими с цитопенией и спленомегалией, в частности, с другими хроническими лимфопролиферативными заболеваниями (хронический лимфолейкоз, пролимфоцитарный лейкоз, лимфоцитома селезенки, лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов), апластической анемией, миелопролиферативными заболеваниями, болезнями печени. Важность разграничения этих заболеваний от ВКЛ связана с существенным различием в тактике лечения.

Опорными пунктами диагноза ВКЛ, помимо клинической картины - цитопении с лимфоцитозом, моноцитопенией и спленомегалии, являются обнаружение в мазке крови и/или костного мозга «ВК», содержащих TRAP, выявление специфичного для заболевания фенотипа опухолевых лимфоцитов (CD19+, CD20+, CD22+, CD11c+, CD103+, CD25+, FMC7+, HC2+; CD5-, CD23- и CD10-) и наличие характерной гистологической картины костного мозга (фиброз, вид инфильтрации и морфология клеток) и селезенки (вовлечение красной пульпы, формирование псевдосинусоидов), подтверждаемой иммуногистохимически.

Дифференциальная диагностика усложняется тем, что все эти признаки не абсолютны, поэтому диагноз должен устанавливаться на основании всестороннего анализа совокупности признаков. Так, хотя тест на TRAP считается высокоспецифичным для волосатоклеточного лейкоза, необходимо помнить, что он может быть положительным в ряде случаев хронического лимфолейкоза, пролимфоцитарного лейкоза, тучноклеточного лейкоза, лимфоцитомы селезенки, поэтому этот тест должен дополняться морфологическим и фенотипическим исследованием лимфоцитов в крови и костном мозге.

1. В-хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) следует дифференцировать с вариантной формой волосатоклеточного лейкоза. Нужно обращать внимание на типичную для ХЛЛ периферическую лимфаденопатию, морфологию лимфоцитов и характер инфильтрации в костном мозге, вовлечение белой пульпы селезенки, иммунофенотип со свойственными хроническому лимфолейкозу маркерами CD5+, CD23+, без экспрессии характерных для ВКЛ CD25, CD11c и CD103 [195].

2. В-пролимфоцитарный лейкоз, в отличие от волосатоклеточного лейкоза, сопровождается гиперлейкоцитозом, опухолевые клетки отличаются от «волосатых» большим размером, большей цитоплазмой, ядром, содержащим отчетливую нуклеолу, отсутствием цитоплазматических отростков. Массивная спленомегалия не редкость при хроническом пролимфоцитарном лейкозе, но вовлечена в процесс при этом белая пульпа, а не красная, как при ВКЛ. В иммунофенотипе, помимо общих В-клеточных маркеров CD19, CD20, могут быть слабо положительные СD11c, CD25, но CD103 обычно отрицательный [258].

3. Лимфоцитома селезенки (лимфома маргинальной зоны селезенки, селезеночная лимфома с ворсинчатыми лимфоцитами) также может походить на ВКЛ, особенно в связи с наличием у лимфоцитов цитоплазматических выростов. Морфологические отличия опухолевых клеток при лимфоцитоме состоят в том, что хроматин ядра обычно более конденсирован, с заметной нуклеолой более чем в половине случаев. Аспират костного мозга получается легко вследствие отсутствия фиброза. В селезенке инфильтрирована белая пульпа [271]. Цитохимическая реакция на TRAP может быть слабо положительной, но чаще отрицательная [301]. Фенотип лимфоцитов может быть сходен с «волосатыми», но экспрессия антигенов выражена слабее, CD103 чаще отрицательный [196].

4. Апластическая анемия, так же, как ВКЛ, проявляется панцитопенией и малоклеточным костным мозгом в миелограмме, однако спленомегалия при этом заболевании редка и незначительна. Отличительным признаком в этом случае является отсутствие характерной для ВКЛ лимфоидной инфильтрации в гистологическом препарате костного мозга, отсутствие TRAP-позитивных лимфоцитов с характерным иммунофенотипом, отрицательные результаты гистохимического исследования.

5. Лейкоз из больших гранулярных лейкоцитов (БГЛ) по ряду признаков (нейтропения, лимфоцитоз, спленомегалия) сходен с ВКЛ, иногда может быть положительной реакция на TRAP, однако лимфоидные клетки при БГЛ крупнее, без ворсинчатых выростов, содержат множественные крупные азурофильные гранулы в цитоплазме. При иммунофенотипировании на этих лимфоцитах, выявляют, как правило, Т-клеточные маркеры (CD3⁺, CD8⁺, CD16⁺, CD57⁺, CD4^-) или NK-клеточный фенотип (CD3^-, CD56⁺).

6. Миелофиброз, особенно при цитопенической фазе болезни, также иногда приходится дифференцировать с ВКЛ, в связи с хроническим течением этих заболевания со спленомегалией и фиброзом костного мозга [128]. Однако, в отличие от ВКЛ, при миелофиброзе в крови отмечают нейтрофилез с высоким содержанием щелочной фосфатазы нейтрофилов, в селезенке и костном мозге обнаруживают картину миелопролиферации (панмиелоза) и не находят клональной В-лимфопролиферации с маркерами ВКЛ.

7. Гепатит с длительным течением или цирроз печени часто могут осложняться спленомегалией и цитопенией и требовать проведения дифференциальной диагностики с ВКЛ. Опорными пунктами правильного диагноза являются симптомы нарушения печеночной функции, структуры печени, признаки портальной гипертензии, а также отсутствие типичной для ВКЛ лимфоидной инфильтрации костного мозга.

1.4.4. Вариантная форма ВКЛ.

Вариантная форма ВКЛ впервые была выделена в 1980г Cawley с соавт., ее также упоминали другие авторы под названием пролимфоцитарный вариант ВКЛ [55]. Эта форма заболевания встречается редко, составляя по данным E.Matutes с соавт. около 10 % [198], по другим данным – до 25 % случаев ВКЛ [276]. Вариантная форма ВКЛ устанавливается по отсутствию лейкопении – уровень лейкоцитов нормален (4-10х10⁹/л) или повышен (>10х10⁹/л), чаще незначительно. В литературе приводятся и другие особенности вариантной формы: средний возраст пациентов выше - около 70 лет (48-92), частота заболевания одинакова у мужчин и женщин (м:ж=1,6:1).

В середине 90х гг в Японии была выявлена особая форма, так называемый «японский вариант ВКЛ», протекающая также, как вариантная форма ВКЛ, без лейкопении. При японском варианте ВКЛ возраст заболевших старше, среди них преобладают женщины, уровень лейкоцитов выше, фиброз костного мозга менее выражен, тест на TRAP часто отрицательный, а типичные CD-маркеры экспрессируются слабо или отсутствуют [189-191].

Клинические проявления вариантного ВКЛ сходны с таковыми при типичной форме заболевания и связаны с осложнениями спленомегалии, анемии и тромбоцитопении. Вместе с тем, при вариантном ВКЛ чаще встречается массивная спленомегалия (>+10см), иногда значительно увеличены абдоминальные лимфоузлы.

Отличительной особенностью вариантного ВКЛ по данным литературы считается отсутствие моноцитопении и нейтропении (из-за повышенного содержания лейкоцитов абсолютное число нейтрофилов, несмотря на лимфоцитоз, не снижено). Анемия и тромбоцитопения встречаются реже - примерно в трети случаев. Морфология «ВК» при вариантной форме обычная для ВКЛ. В отличие от типичного ВКЛ, трудностей в получении аспирата костного мозга обычно не возникает, костный мозг достаточно клеточный. Специфическая лимфоидная инфильтрация костного мозга и селезенки отличается меньшей выраженностью фиброза.

Иммунофенотипически «ВК» при вариантной форме ВКЛ несут макеры зрелых поздних активированных клональных В-лимфоцитов, однако среди типичных для заболевания маркеров CD25, HC2 чаще отрицательны, иногда отрицателен и CD103. Каких-либо характерных цитогенетических особенностей этой формы заболевания не найдено.

По литературным данным при вариантном ВКЛ спленэктомия, терапия α-ИФ и аналогами пурина менее эффективны – частичную ремиссию удается достичь лишь у половины больных. Предполагается, что спленэктомия является предпочтительным методом лечения этих больных.

Течение вариантной формы волосатоклеточного лейкоза хроническое, состояние может оставаться стабильным в течение нескольких лет. Средняя выживаемость в наблюдении за группой из 52 пациентов составила 9 лет, в отличие от типичной формы заболевания, где медиана достигнута не была в сериях наблюдения за большими группами больных [198]. Однако более чем в трети случаев причина смерти у больных вариантным ВКЛ была не связана с заболеванием. В 6% случаев при вариантном ВКЛ была отмечена саркомная трансформация заболевания, характеризующаяся бурным нарастанием лекоцитоза до десятков и сотен тысяч с высоким бластозом, с сохранявшимся исходным фенотипом «ВК», массивной абдоминальной и/или забрюшинной лимфоаденопатией, резистентностью к терапии и быстрым летальным исходом. Оптимальная терапия для этой формы заболевания не определена.

1.4.5. Атипичные проявления ВКЛ

Описаний редких проявлений ВКЛ в литературе немного, видимо, в связи с немногочисленностью работ с анализом заболевания у большой группы пациентов [286]. Считается, что некоторые нетипичные проявления заболевания, такие, как вовлечение лимфоузлов, чаще встречаются при вариантной форме ВКЛ. Имеются единичные описания лимфопролиферативного заболевания, сочетающего признаки как волосатоклеточного, так и хронического лимфолейкоза – с лейкоцитозом, отсутствием моноцитопении и коэкспрессией на опухолевых клетках CD19 и CD5 [11,129]. Описаны случаи «бластного варианта» ВКЛ, при котором опухолевые клетки содержат омоложенное ядро с выраженной нуклеолой, базофильную цитоплазму и азурофильные гранулы [72].

Помимо костного мозга и селезенки в патологический процесс при ВКЛ могут вовлекаться любые другие органы и ткани. В работе Vardiman с соавт. [285] при аутопсийном исследовании 22 пациентов ВКЛ специфическое поражение печени было выявлено в 100 % случаев, поражение легких – в 30 %, почек – в 60 %, надпочечников – в 27 %, желудочно-кишечного тракта – в 9 %, миокарда – в 14 %, поджелудочной железы – в 45 % случаев, центральная нервная система была поражена у 1 из 9 исследованных больных [286].

Вовлечение висцеральных лимфоузлов.

Вовлечение абдоминальных и/или медиастинальных лимфоузлов – наиболее частое нетипичное проявление ВКЛ. Hakimian с соавт. нашли увеличение висцеральных лимфоузлов у 6 (14 %) из 43 пациентов, при этом ни у кого из 19 больных с впервые диагностированным ВКЛ лимфаденопатия не была обнаружена [124]. Авторы сделали вывод, что лимфаденопатия, вероятно, развивается на более поздних этапах заболевания. Известен ряд публикаций из клиники проф. Catovsky (J.Mercieca, E.Matutes с соавт.) о частоте встречаемости и результатах лечения волосатоклеточного лейкоза с абдоминальной лимфоаденопатией [200-202]. Авторы обнаружили увеличение абдоминальных лимфоузлов у 25 (28 %) из 88 пациентов, чаще в рецидиве, чем в дебюте заболевания (56 % и 17 % соответственно). Зависимости лимфаденопатии от возраста и пола пациентов не выявлено, отмечена зависимость от длительности заболевания и выраженности спленомегалии. У этих пациентов терапия препаратами альфа-интерферна и аналогами пуринов была менее эффективна.

Поражение костной ткани.

Несмотря на то, что инфильтрация костного мозга – постоянный признак волосатоклеточного лейкоза, поражение костей и/или их деструкция при этом заболевании наблюдается редко. Так, в исследовании Lembersky с соавт. поражение костей было выявлено только у 9 (2,9 %) пациентов из 267 [181]. В ряде других исследований частота вовлечения костной ткани колебалась от 0 до 13 % [16,131,231]. Чаще всего был поражен осевой скелет или проксимальные отделы трубчатых костей (в основном бедренных). Встречаются и множественные поражения костей скелета [90,159]. Ведущей жалобой при специфическом поражении костей является болевой синдром, и хотя костные боли и артралгии могут беспокоить пациентов и при отсутствии поражения костей, тем не менее, эти жалобы являются показанием к рентгенологическому или МРТ исследованию скелета. В исследовании Herold с соавт., из 29 пациентов с ВКЛ с поражением костей у 4 (14 %) костные деструкции были первым выявленным симптомом заболевания, приведшим к диагностированию лейкоза [131]. Поражение костей может развиваться в развернутый период болезни и в период полной или частичной ремиссии, но чаще – при прогрессии заболевания. Уровень ЩФ и Са⁺⁺ в крови при этом чаще остается в пределах нормы или незначительно повышен [181]. Рентгенологическая картина неспецифична, чаще наблюдаются очаги лизиса, самая типичная картина – один или несколько литических очагов в головке и шейке бедренной кости. Известны случаи асептического некроза головки бедренной или плечевой кости вследствие выраженной специфической инфильтрации «ВК», подтвержденной гистологически [136,231]. Встречаются поражения и других костей скелета: позвоночника, таза, черепа, диафизов бедренных костей и, реже – диафизов или дистальных эпифизов плечевых и большеберцовых костей. Кроме очаговых поражений, у больных с ВКЛ могут быть выявлены диффузная деминерализация костной ткани, склеротические изменения костей, явления диффузного остеопороза и т.п [131,181]. Патологические изменения в костях могут приводить к переломам, в том числе компрессионным, что наблюдается более чем у трети больных с костными изменениями. Пока не известны причины и патогенез поражения костей при ВКЛ. Обсуждают разные факторы, в том числе нарушение регуляции пролиферации фибробластов, нарушение синтеза коллагена и факторов роста микроокружением, ведущие как к лизису, так и к остеосклерозу [128,284,288]. Установлено, что у пациентов с ВКЛ без признаков очагового поражения костей ускорена резорбция костной ткани [33]. Это указывает на изменения в функционировании остеокластов и остеобластов. В диагностике костной патологии, кроме рентгенографии костей, используются и более чувствительные методы - изотопное сканирование костей и магнито-резонансная томография. Диагноз необходимо подтверждать гистологическим исследованием биоптата, получаемым прицельной биопсией, а так как толстоигольная биопсия часто представлена только некротической тканью, для окончательноой диагностики может быть необходима резекция пораженного участка кости [284]. Гистологическое исследование биоптата позволяет уточнить специфический характер поражения и провести дифференциальный диагноз с инфекционным (в частности, туберкулезным) или метастатическим поражением, асептическим некрозом, миеломной болезнью. Наиболее труден дифференциальный диагноз с миеломой, описано как сочетание этих заболеваний, так и трансформация одного в другое [10,15,146]. Полная регрессия очагового поражения костей при ВКЛ достигается локальным облучением в дозе от 15 до 30 Гр [131,181,231]. Также с успехом применяется протезирование участка кости. Однако в большинстве случаев требуется проведение лечения ВКЛ. Известны случаи успешной терапии с полной регрессией очагов костного поражения при длительном применении препаратов α-ИФ [181,231]. В связи с появлением эффективных медикаментозных средств лечения волосатоклеточного лейкоза, в настоящее время общепризнано, что лечение костного поражения должно быть не только локальным (резекция, протезирование, лучевая терапия) но и системным (α-ИФ, аналоги пурина). В лечении остеопатии применяются бифосфонаты, уменьшающие лизис и деминерализацию костной ткани. Таким образом, при проведении адекватного лечения, специфическое поражение костной ткани при волосатоклеточном лейкозе не является фактором, ухудшающим прогноз [131,231,288].

Поражение кожи.

Частота поражений кожи при волосатоклеточном лейкозе точно не установлена, в связи с ретроспективным характером большинства исследований и отсутствием во многих случаях гистологического подтверждения. Поражения кожи бывают двух видов: специфические, связанные с лейкозной инфильтрацией «ВК» и неспецифические. По данным исследователей, частота специфического поражения кожи колеблется от 0 до 14 %. Так, в исследовании 600 пациентов, специфическое поражение кожи было диагностировано у 48 (8 %) пациентов, хотя гистохимическое исследование биоптата кожи было проведено только у 2 пациентов [45].

Клинические проявления специфического кожного поражения полиморфны: папулы, внутрикожные узлы, очаги инфильтрации, язвы и т.п.[270]. При гистологическом исследовании выявляют инфильтрацию дермы однородной популяцией TRAP-позитивных лимфоидных клеток с морфологией «ВК», обычно расположенных вверху сосочкового слоя дермы, без поражения эпидермиса [179]. Тест на TRAP может быть также положителен при других лимфопролиферативных заболеваниях (например, лимфогранулематозе, хроническом пролимфоцитарном лейкозе). Кожные поражения развиваются на любой стадии заболевания, не являясь прогностически неблагоприятным фактором [14,89,179]. Обычно поражение кожи исчезает на фоне специфической терапии волосатоклеточного лейкоза, иногда необходимо выполнение лейкоцитаферезов [14].

Неспецифическое поражение кожи при ВКЛ чаще связано с инфекцией

[45,179]. Клинические проявления инфекционного поражения кожи также разнообразны (пустулезная сыпь, фасцииты, абсцессы, флегмоны и т.п.) [45]. В обзоре Finan с соавт. наблюдали кожные инфкционные осложнения у 42 % из 113 пациентов с волосатоклеточным лейкозом [89]. Возбудителем может быть как банальная флора, так и микобактерии и грибы [47,176].

Иногда изменения, выявляющиеся на коже больных ВКЛ, связаны с аутоиммунным процессом – васкулиты, узловая эритема, «симптом бабочки» на коже лица как при системной красной волчанке, склеродермия [85,127,293]. Эти симптомы обычно также исчезают на фоне специфической терапии волосатоклеточного лейкоза. Отмечены случаи развития вторичных опухолей кожи – базалиомы, карциномы, меланомы, саркомы, лимфомы [44,64,280].

Поражение нервной системы.

Наиболее частой причиной неврологических проявлений при ВКЛ является инфекция, что требует тщательного микробиологического исследования ликвора. Тем не менее, описано как минимум 2 случая специфического менингита при ВКЛ, успешно леченных интратекальными введениями метотрексата и краниальным облучением [212,295]. Известны случаи сенсорной и моторной нейропатии, невралгии (корешковый синдром) из-за поражения тел ребер [160] или компрессии позвоночника [28], очаговая неврологическая симптоматика в связи с лейкостазами или геморрагическим синдромом [159]. Мы не нашли описаний случаев лечения неврологических проявлений ВКЛ пуриновыми аналогами, хотя они проникают через менингоэнцефальный барьер [186].

Поражение печени.

При гистологическом исследовании биоптата печени, полученного во время спленэктомии или аутопсии, всегда выявляют инфильтрацию печеночной ткани «ВК» [241,286,300], однако это редко проявляется клиническими симптомами. Тем не менее, известен случай фулминантного специфического гепатита, развившегося при рецидиве ВКЛ [80]. Гепатомегалия не всегда связана со специфической инфильтрацией, так, при аутопсии примерно у трети пациентов выявляли гемангиому, приведшую к увеличению размеров печени [159].

Васкулит и другие аутоиммунные осложнения.

Васкулит осложняет течение ВКЛ в 2 – 20 % случаев [85,94,293], возникая на любом этапе, но чаще в течение первого года болезни. Симптомы включают разнообразные кожные проявления у 65 % больных, лихорадку и симптомы интоксикации – у 43 % больных, периферическую нейропатию – у 7 % больных, нефриты – у 9 % больных и аневризмы – у 28 % больных [83]. Наиболее часто диагностируют узелковый панартериит, реже – специфическую инфильтрацию сосудов «ВК» [127]. Узелковый панартериит, развивающийся при ВКЛ часто на фоне или вскоре после сопутствующей инфекции, в большинстве случаев бывает генерализованным [78,100,223,226], хотя бывают случаи изолированного поражения оболочек мозга [188], височных артерий [19], яичек [185]. Как и при классическом панартериите, для панартериита, ассоциированного с ВКЛ, характерно преобладание мужского пола, сочетание с серопозитивным гепатитом В и висцеральными проявлениями, но, в отличие от классического, содержание в крови ЦИК снижено, нет ревматоидного фактора, редко формируются аневризмы периферических артерий [166]. Одной из гипотез, объясняющих развитие васкулита при ВКЛ, является образование перекрестно реагирующих аутоантител [229]. Другая гипотеза связывает частоту развития васкулита с инфекциями, причем причиной этого осложнения считают инфекционный, а не паранеопластический процесс [85]. У некоторых пациентов васкулит проходит спонтанно, иногда – после спленэктомии [235,245,293], в большинстве случаев эффективны стероиды [293] или α-ИФ [43,111]. В случае эффективного лечения ВКЛ васкулиты не ухудшают прогноза болезни в целом, хотя известны случаи летального исхода в связи тромбозами или разрывом аневризмы пораженных сосудов[166,175].

К числу других редких аутоиммунных осложнений относят гломерулонефрит [132,245], аутоиммунный гемолиз [17,75,120,237], иммунную тромбоцитопению [210], ревматоидный артрит [82], склеродермию [53], полимиозит [24], язвенный колит [220], тиреоидит [154].

Моноклональная гаммапатия.

Количественные и качественные изменения содержания иммуноглобулинов, включая поликлональную и моноклональную гаммапатию, обнаруживают по разным данным у 16-30 % пациентов с ВКЛ [54,125]. Считают, что подобные нарушения отражают рассогласованность функционирования В-клеток и могут быть причиной аутоиммунных осложнений, изредка встречающихся при этом заболевании. Иногда моноклональный иммуноглобулин продуцируют не опухолевые клетки [213].

Анализа частоты парапротеинемии в зависимости от формы ВКЛ и возраста больных в изученной литературе мы не встретили.