ПОЯВЛЕНИЕ НОВЫХ МУТАЦИЙ: РАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Рак груди представляет собой одно из самых часто встречающихся онкологических заболеваний среди женщин, совокупный риск кото­рого, по современным оценкам, составит к возрасту 85 лет для дево­чек, родившихся в 1990 г., около 12,6% (иначе говоря, заболеть мо­жет 1 из 8 девочек). Предположение о существовании гена (генов), от­ветственного за наследственную предрасположенность к раку груди, впервые было высказано более 100 лет назад. Когда оно было подтверж­дено, то оказалось, что примерно 5-10% всех случаев рака груди конт­ролируются мутациями определенных генов (к настоящему моменту были картированы два таких гена — по одному на хромосомах 17 и 13).

Мутации, т.е. изменения наследственного аппарата клетки, затра­гивающие целые хромосомы или их части, — наиболее часто встреча­ющиеся примеры механизмов неменделевской генетики. Рассмотрим кратко одну из классификаций мутаций, разделяющую два их типа: гаметные (генеративные) и соматические. Первые изменяют гены, находящиеся в половых клетках; вторые — в клетках тела.

Гаметные мутации не влияют на фенотип родителей, поскольку они происходят во время формирования гаметы, т.е. когда фенотип родителя уже сформировался. Но с момента возникновения новой мутации она передается из поколения в поколение по законам Мен­деля. В результате таких мутаций, возникающих в поколении F0 (поко­ление родителей), фенотипически не проявляющих признаков болез­ни, а затем передающихся из поколения F1 в последующие поколения (F2, F3, ...F_n) по законам Менделя, развиваются многие наследствен­ные заболевания. Если мутация не детальна и не ведет к серьезному повреждению репродуктивной способности, процесс передачи мути­ровавшего гена из поколения в поколение приводит к появлению ро­дословных со многими носителями мутации, начавшейся только в одном аллеле (на одной из хромосом представителя поколения F₀). Так, одна из мутаций гена на хромосоме 17, приводящая к развитию раковых заболеваний, вызывает примерно 57% всех наследуемых слу­чаев рака груди. Механизм возникновения вредоносных мутаций не­известен. Предполагается, что в большинстве случаев это спонтанные мутации. Не установлено также, происходят они в одном аллеле (у од­ного индивидуума) и затем распространяются в популяции или оди­наковые мутации происходят у нескольких индивидуумов.

До сих пор мы говорили о гаметных мутациях. Однако примерно 90% случаев заболевания рака груди развивается в результате возник­новения соматических мутаций.

Соматическими мутациями называются мутации в клетках, не связанных с формированием гамет. Они воздействуют только на само­го носителя мутации (определяют его фенотип). Наиболее широко известные соматические мутации связаны с развитием рака. Сомати­ческие мутации приводят к исчезновению исходных аллелей и замене их аллелями-мутантами. Если клетка с таким аллелем-мутантом начи­нает делиться, то во всех ее дочерних клетках появляются аллели-мутанты. Вот почему у индивида-носителя соматических мутаций со­существуют разные клеточные популяции — и та, которая развивает­ся из «нормальных» клеток (неповрежденных влиянием мутагена), и та, которая развивается из клеток, содержащих аллели-мутанты и яв­ляющихся причиной заболевания. Таких индивидов-носителей сме­шанных клеточных популяций называют «мозаиками».

Индуцированные мутации.До сих пор речь шла о спонтанных мута­циях, т.е. происходящих без какой-либо известной причины. Возник­новение мутаций — процесс вероятностный, и, соответственно, су­ществует набор факторов, которые на эти вероятности влияют и из­меняют их. Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами, а процесс изменения вероятностей появления мутации — индуциро­ванном. Мутации, возникающие под влиянием мутагенов, называют индуцированными мутациями.

В современном технологически сложном обществе люди подверга­ются воздействию самых разных мутагенов, поэтому изучение инду­цированных мутаций приобретает все большее значение.

К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующих из­лучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры; к хи­мическим — многие алкилирующие соединения, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры (например, чужеродные ДНК и РНК), алкалоиды и многие другие химические аген­ты. Некоторые мутагены увеличивают частоту мутаций в сотни раз.

К числу наиболее изученных мутагенов относятся радиация высо­ких энергий и некоторые химические вещества. Радиация вызывает такие изменения в геноме человека, как хромосомные аберрации и потерю нуклеотидных оснований (гл. IV). Частота встречаемости мута­ций половых клеток, индуцированных радиацией, зависит от пола и стадии развития половых клеток. Незрелые половые клетки мутируют чаще, чем зрелые; женские половые клетки — реже, чем мужские. Кроме того, частота мутаций, индуцированных радиацией, зависит от условий и дозы облучения.

Соматические мутации, возникающие в результате радиации, пред­ставляют собой основную угрозу населению, поскольку часто появле-

6* 83

ние таких мутаций служит первым шагом на пути образования рако­вых опухолей. Так, одно из наиболее драматических последствий Чер­нобыльской аварии связано с возрастанием частоты встречаемости разных типов онкологических заболеваний. Например, в Гомельской области было обнаружено резкое увеличение числа детей, больных раком щитовидной железы. По некоторым данным, частота этого за­болевания сегодня по сравнению с доаварийной ситуацией увеличи­лась в 20 раз.