Применение сиофора и артрофона для коррекции метаболического синдрома у больных деформирующим остеартрозом

На сегодняшний день метаболический синдром (МС) – это сравнительно молодой термин, включающий в себя комплекс гормональных и метаболических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность. Практически все компоненты МС представляют собой независимые факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а сочетание нескольких компонентов существенно повышают опасность их развития. Так, согласно проведенным исследованиям, при сочетании 4 и 5 компонентов МС риск формирования и развития ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин увеличивается в 3,7 раза, риск развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) – в 24,5 раза (Ж.Д. Кобалава и соавт., 2005). Распространенность МС в популяции взрослого населения достигает 25% и существенно увеличивается с возрастом (R.A. DeFronzo, 1995). Таким образом, МС представляет собой одну из сложнейших медико-социальных проблем современности.

Первое десятилетие XXI века Всемирной Организацией Здравоохранения объявлено Декадой патологии костей и суставов. Данная группа заболеваний оказывает существенную медико-социальную и экономическую нагрузку на общество. Особое место в ней занимает остеоартроз (ОА). ОА занимает первое место по распространенности среди других ревматических болезней, которым страдает не менее 20% населения земного шара и встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% больных в возрасте старше 65 лет. ОА – заболевание мультифакториальное, однако в последние годы появились данные о взаимосвязи ОА с метаболическими нарушениями. Так было выдвинуто предположение о том, что инсулинорезистентность может быть ключевым патогенетическим звеном не только при СД 2 типа и артериальной гипертензии (АГ), но и при ОА (А.Е. Кратнов и соавт., 2006). При этом была выявлена взаимосвязь между дислипидемией и окислительным стрессом с эрозивными изменениями в хряще, ассоциации МС с более тяжелым поражением суставного хряща по данным артроскопии у пациентов ОА, осложненным вторичным синовитом. Данные факты подтверждают необходимость поиска новых, более эффективных путей коррекции метаболического синдрома у пациентов ОА.

В настоящее время одним из препаратов, используемых для коррекции МС, является метформин. Препарат, снижающий инсулинорезистентность, обладает гиполипидемическим и антиатерогенным действием (C.J. Bailey et al., 1996, S.S. Daskalopoulou et al., 2004), снижает риск образования тромбов (D. Kirpichnicov et al., 2002). Устраняя инсулинорезистентность, он обладает рядом кардиоваскулярных и метаболических эффектов, оказывая положительное влияние на различные компоненты метаболического синдрома. Однако влияние метформина в отношении суставного синдрома при ОА остается не изученным.

Известно, что в основе патогенеза ОА лежат иммунологические изменения, сопровождающиеся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, одним из которых является фактор некроза опухоли – α (ФНО-α). Кроме того известно, что при ожирении, одном из компонентов метаболического синдрома, адипоциты висцеральной жировой ткани синтезируют ряд гормонально активных веществ, одним из которых является ФНО-α (Е.И. Чазова, 2005), который не только усугубляет течение ОА, индуцирует образование других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), но и приводит к уменьшению мышечной массы и атрофии мышц (Г.П. Арутюнов, 2001). Поэтому представляется обоснованным применение в лечении больных ОА с признаками МС антагонистов ФНО-α. Одним из таких препаратов является артрофоон, представляющий собой аффинно очищенные антитела к человеческому ФНО-α: смесь гомеопатических разведений С12, С30, С200. Артрофоон обладает противовоспалительным и анальгезирующим действием, изучена его эффективность в отношении лечения ОА, периартериита и других ревматических заболеваний, характеризующихся хроническим течением воспалительного процесса (Н.А. Шостак и соавт., 2004, Б.А. Алиханов, 2006, Н.А. Хитров, 2006), также отмечена его хорошая переносимость. Однако оценки воздействия данного препарата в отношении основных проявлений МС не проводилось.

Врачом Лахиным Д.И. были обследованы 243 больных остеоартрозом (70 пациентов без признаков метаболического синдрома и 143 больных с признаками метаболического синдрома) с выраженным суставным синдромом, поступивших на обследование и лечение в ревматологическое отделение МУЗ «Центральная городская клиническая больница города Липецка» за 2005-2007 г.г. Диагноз формулировался согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), подготовленной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Женева, 1992 г. При постановке диагноза ОА использовались диагностические критерии R.D. Althmann (1995 г.).

Критериями включения больных в исследование былЕи: стабильная доза НПВП, отсутствие у пациентов сопутствующей патологии печени и почек в стадии декомпенсации, злокачественных новообразований и беременности.

Рентгенологическая картина заболевания определялась на основании классификационных критериев I. Kellgren и I. Lawerens (1957). Согласно рентгенологическим признакам I стадия поражения опорно-двигательного аппарата наблюдалась у 41 больного (16,9%), II стадия - у 155 пациентов (68,3%), III стадия – у 47 больных (19,3%). Функциональная недостаточность I стадии определялась у 20 больных (8,2%), II стадии – у 191 пациента (78,6%), III стадия – у 32 больных (13,2%).

С целью выявления влияния МС на течение суставного синдрома все больные были разделены на 2 группы. В 1 группу вошли больные ОА без признаков МС. Во 2 группу были включены пациенты с признаками МС. Метаболический синдром диагностировался на основании критериев, разработанных комитетом экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATPIII, 2001 г.). С целью определения оптимальной тактики лечения пациентов ОА с признаками МС больные 2 группы были разделены на 4 подгруппы:

2а – пациенты МС, которые наряду с патогенетической терапией ОА получали сиофор в дозировке 500 мг х 2 раза в сутки на протяжении 12 месяцев;

2б – пациенты МС, которые наряду с патогенетической терапией ОА получали артрофоон в дозировке по 1 таблетке 4 раза в сутки сублингвально на протяжении 12 месяцев;

2в – пациенты МС, которые наряду с патогенетической терапией ОА получали сиофор в дозировке 500 мг х 2 раза в сутки и артрофоон по 1 таблетке 4 раза в сутки сублингвально ежедневно на протяжении 12 месяцев;

2г – пациенты МС, которые получали стандартную патогенетическую терапию ОА.

Больные всех групп были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, основным клинико-лабораторным показателям и рентгенологическим данным, характеризующих тяжесть заболевания.

Патогенетическое лечение ОА включало назначение следующих видов лечения: НПВП-препараты – преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2, неселективные ингибиторы ЦОГ; хондропротекторы – хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, комбинированное применение данных препаратов (терафлекс); по показаниям глюкокортикостероиды – внутрисуставная терапия не чаще 3-х раз в течение года в один и тот же сустав; физиолечение.

По мере необходимости все пациенты получали антигипертензивную терапию и другие средства симптоматического лечения.

Для оценки проявлений МС у больных использовались антропометрические, биохимические методы, а также измерение цифр АД.

Антропометрические методы исследования включали измерение роста (см) с точностью до 0,5 см, веса (кг) с точностью до 0,1 кг, окружностей талии (ОТ) (см) и бедер (ОБ) (см) с помощью сантиметровой ленты с точностью до 0,5 см. На основании проведенных измерений подсчитывали индекс массы тела (ИМТ) (кг/м²) по формуле Кетле – отношение веса (кг) к росту (м), возведенному в квадрат; отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Полученные результаты использовались для оценки физического развития пациентов. Так, по величине ИМТ (норма 19 - 25 кг/м²) диагностировали избыточную массу тела (ИМТ 25,1 - 29,9 кг/м²) и ожирение. Первая степень – ИМТ 30-35кг/м², вторая степень – ИМТ 35,1 - 40 кг/м², третья степень – ИМТ 40,1 кг/м² и выше. По величине ОТ и индексу ОТ/ОБ определяли абдоминальную форму ожирения (ОТ свыше 102 см у мужчин и более 88 см у женщин, индекс ОТ/ОБ свыше 1,0).

Биохимические методы исследования включали: определение уровня глюкозы оксидазным методом и тест толерантности к глюкозе, показателей липидного спектра: холестерина суммарного, холестерина липопротеидов высокой (ХС-ЛПВП) и низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ) ферментативным методом, вычисление индекса атерогенности; также определяли концентрацию креатинина кинетическим методом, мочевины ферментативным методом, мочевой кислоты уреазным методом, уровни АСТ и АЛТ определяли ферментативным методом. Исследования проводились с использованием диагностических наборов Diasis на автоанализаторе Hitachi.

Стратификацию по степени риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний больных остеоартрозом с артериальной гипертензией, проводили согласно рекомендациям, разработанным экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (2000).

Артериальное давление определяли ручным методом в состоянии покоя в положении больного сидя по методу Н.С. Короткова путем трехкратного измерения с 5-минутными интервалами.

Для клинического исследования функционального состояния опорно-двигательного аппарата мы использовали следующие тесты:

1) Суставной счет – количество суставов, болезненных при пальпации, движении. При этом использовался индекс Ричи, при котором каждая из множественных групп суставов (пястно-фаланговые, плюснефаланговые, проксимальные межфаланговые, дистальные межфаланговые суставы кистей и стоп) рассматривались для данной конечности как единый сустав.

2) Оценка количества припухших (дефигурированных) суставов производилась на основании пальпации, а также характера и выраженности болевого синдрома в последних, выраженного ограничения подвижности в них.

3) Выраженность боли оценивалась по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Этот тест отражал общую выраженность суставной боли по оценке больного, с использованием 100-миллиметровой шкалы боли, где 0 означает отсутствие боли, а 100 – максимальную интенсивность боли. При этом мы оценивали отдельно интенсивность болевого синдрома в покое и при движении.

4)Индекс Lequesne включал оценку боли в покое и при ходьбе (5 вопросов), максимально проходимого расстояния (1 вопрос) и повседневной активности (4 вопроса). Бальная оценка каждого вопроса суммировалась и составляла счет тяжести заболевания. Счет в пределах 1 – 4 классифицировался как легкий ОА, 5 – 7 – умеренный ОА, 8 – 10 – тяжелый ОА, 11 – 13 – очень тяжелый ОА, более 14 – крайне тяжелый ОА.

5)Индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster University) определялся с помощью опросника для самостоятельной оценки пациентом выраженности боли в покое и при ходьбе (5 вопросов), выраженности и длительности скованности (2 вопроса) и функциональной недостаточности в повседневной деятельности (17 вопросов). Оценка проводилась по шкале ВАШ в см от 0 (нет симптомов или ограничений) до 10 см (максимальная выраженность симптомов или ограничений), а затем все показатели суммировались.

Оценка тяжести суставного синдрома проводилась путем подсчета числа пораженных суставов (суставного счета), числа припухших (дефигурированных) суставов согласно индексу Ричи, оценки интенсивности болевого синдрома в покое и при движении по визуальной аналитической шкале (ВАШ) (мм), вычисления индексов Lequesne (баллы) и WOMAC (см).

Все клинико-лабораторные методы пациентов с признаками МС регистрировались на 1-3 день, 7-10 день стационарного лечения, а также через 3, 6 и 12 месяцев.

Статистический анализ полученных данных был проведен на персональном компьютере IBM PC (операционная система Windows Vista Home Premium) c использованием пакета программ Microsoft Office 2003. Критерий Стьюдента использовался для сравнения средних двух нормальных генеральных совокупностей при неизвестных одинаковых дисперсиях. При корреляционном анализе зависимости нескольких переменных, значения которых подчинялись нормальному распределению, применялся параметрический коэффициент корреляции Пирсона.

Значения исследуемых показателей представлены в виде М ± m, где М – среднее арифметическое, а m – стандартная ошибка среднего. Указывалось также значение вероятности (p), выбирался уровень значимость равный 0,05, 0,01 или 0,001. Результаты считались статистически верными при p < 0,05.

На фоне патогенетической терапии ОА 35 пациентов получали сиофор по 500 мг 2 р/сут. на протяжении 12 месяцев. 35 больных принимали артрофоон сублингвально по 1 таблетке 4 р/сут. на протяжении 12 месяцев. 70 пациентов получали комбинированную терапию сиофором по 500 мг х 2р/сут. и артрофооном по 1 таблетке 4 р/сут. сублингвально на протяжении 12 месяцев. 33 больных контрольной группы получали только патогенетическое лечение ОА.

При первичном обследовании больных ОА и пациентов ОА с МС выяснялось, что среди последних суставной синдром был более выражен, что подтверждают достоверно более высокие значения индекса ВАШ в покое и при движении, индекса Lequene и индекса WOMAC (p < 0,001).

Так в результате проведенного исследования было установлено, что у пациентов, с признаками МС, суставной синдром при ОА имеет более тяжелое течение: у таких пациентов наблюдается более выраженный болевой синдром, как при движении, так и в покое, кроме того, у таких больных гораздо чаще регистрируются синовиты, более выражен воспалительный процесс. Полученные данные подтверждают необходимость коррекции МС у пациентов ОА.

У пациентов ОА с МС контрольной группы, получавших патогенетическую терапию ОА, за время наблюдения достоверно не менялось число болезненных и дефигурированных суставов, а выраженность суставного синдрома по индексу WOMAC оказалась достоверно более выраженной к концу исследования. Кроме того, в данной группе больных отмечалась тенденция к увеличению уровней общего холестерина и ТГ, достоверно увеличились показатели ХС-ЛПНП, ИА, уменьшился уровень ХС-ЛПВП. При этом также отмечалась тенденция к увеличению концентрации мочевой кислоты, уровня гликемии, массы тела, ОТ и ОБ, достоверно увеличился ИМТ. Несмотря на прием гипотензивных препаратов цифры АД в данной группе больных стабилизировать не удалось и уровень ДАД к концу исследования достоверно не отличался от первоначального, несмотря на получение гипотензивной терапии. Кроме того, у 11,4% пациентов, несмотря на прием преимущественно селективных НПВП, появились признаки НПВП-гастропатии, потребовавшие назначения блокаторов протонной помпы. Данные факты подтверждают, с одной стороны, негативное влияние проявлений МС в отношении течения суставного синдрома при ОА, а с другой стороны, неэффективность патогенетической терапии ОА в отношении основных проявлений МС.

В основе МС лежит инсулинорезистентность, и сиофор (метформин), снижая инсулинорезистентность, способен оказывать благоприятное воздействие на все проявления МС. Полученные данные подтвердили, что применение сиофора способно эффективно воздействовать на липидный спектр крови, достоверно снижать уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, индекс атерогенности, благотворно воздействовать на цифры АД, стабилизируя их. Кроме того, в результате терапии сиофором 31,4% пациентов сумели сократить среднесуточную дозировку гипотензивных препаратов на 50%, а 17,1% больных отказались от гипотензивной терапии. На фоне применения сиофора также отмечено достоверное снижение массы тела, ИМТ, ОТ и ОБ. На фоне применения данного препарата было зафиксировано достоверное снижение уровня мочевой кислоты. При этом стабильными оставались показатели гликемии. Кроме того, благотворное влияния данного препарата было отмечено и в отношении суставного синдрома: так спустя 6 и 12 месяцев в результате применения сиофора у пациентов ОА с признаками МС не было обнаружено дефигурированных суставов, а выраженность болевого синдрома достоверно уменьшилась. Полученный эффект препарата можно объяснить ингибицией провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6, играющих ключевое влияние в развитии суставного синдрома при ОА.

Артрофоон, содержащий в себе афинно очищенные антитела к ФНО-α, оказался способен не только эффективно воздействовать на суставной синдром, достоверно сократив выраженность боли, как в покое, так и при движении в суставах. На фоне терапии артрофооном не было зафиксировано дефигурированных суставов у пациентов на протяжении всего наблюдения, а снижение выраженности болевого синдрома превосходило по эффективности и пациентов, принимавших сиофор. Кроме того, на фоне терапии артрофооном удалось у 34% снизить среднесуточную дозировку НПВП, а 8,5% больных отказались от приема НПВП. На фоне терапии артрофооном удалось также стабилизировать цифры АД, при этом 14,3% пациентов снизили среднесуточные дозы гипотензивных препаратов в 2 раза, 5,7% больных смогли обходиться без гипотензивной терапии. Известно, что эндокринно активные висцеральные адипоциты при МС активно продуцируют ФНО-α, усугубляя течение МС. Применение артрофоона способно разорвать данную патологическую цепочку и существенно уменьшить проявления МС. Так в результате проведенного исследования, под воздействием артрофоона были отмечены достоверное снижение уровней общего холестерина и ТГ, при этом достоверно вырос уровень ХС-ЛПВП и уменьшился показатель ХС-ЛПНП и ИА. Также произошло достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови, существенно уменьшился вес, ИМТ, ОТ и ОБ. При этом на фоне применения данного препарата не было отмечено нежелательных побочных эффектов.

Полученные данные подтверждают клиническую эффективность и безопасность применения сиофора и артрофоона у пациентов ОА с признками МС.

Профилактика остеоартроза.

Принципы первичной профилактики заключаются в контроле тех состояний, которые могут привести к остеоартрозу - врожденных заболеваний суставов и костей, постменопаузы - путем приема эстрогенов, витамина D; ожирения – соблюдение диеты; избыточной нагрузка на сустав, травмы суставов – контролем за дозированностью физических нагрузок.

Вторичная профилактика направлена на предупреждение ухудшения, прогрессирования заболевания. Это включает в себя запрещение длительной ходьбы, длительного стояния на ногах, ношения тяжестей, не рекомендуются частые спуски и подъемы по лестнице. Ходьба должна чередоваться с 5-10 минутным отдыхом. Следует пользоваться палкой. Возможна смена профессии, если имеются показания к этому.