Синтез производных сахаров, подлежащих гликозилированию

Специфические трудности при синтезе олигосахаридов заключаются, прежде всего, в необходимости защиты всех гидроксильных групп поли­функциональной молекулы сахара, играющего роль агликона, кроме той, которая подлежит гликозилированию. Поэтому первой задачей при синтезе олигосахарида является получение производного сахара, содержащего одну свободную гидроксильную группу в заданном положении. Для получения та­ких соединений используют практически все типы производных Сахаров, но наиболее важную роль среди них играют алкилиденовые производные, аце­таты и бензоаты, тозилаты, меркаптали, тритиловые и бензиловые эфиры и метил- и бензилгликозиды.

Естественно, что общих методов синтеза производных Сахаров со сво­бодной гидроксильной группой в заданном положении не существует, однако можно сформулировать основные подходы к решению этой задачи.

Простейший подход состоит в непосредственной избирательной за­щите всех гидроксильных групп, кроме заданной. Чаще всего это удается с помощью изопропилиденовых производных. Так, например, были получены 1,2;3,4-ди-O-изопропилиден-α-D-галактопираноза со свободным гидроксилом при С₆, 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофураноза со свободным гидроксилом при С₃ и др. Нередко используют также ступенчатое введение защищающих групп различного типа, как, например, при синтезе 2-О-ацетил-4,6-O-бензилиден-α-метил-D-глюкопиранозида, содержащего свободный гидроксил при С₃. Последовательность введения защищающих групп в этом случае такова [16]:

а) синтез α-метил-D-глюкопиранозида по Фишеру - защита полуацетального гидроксила;

б) синтез бензилиденового производного - защита гидроксилов при С₄ и С₆;

в) моноацетилирование - защита гидроксила при С₂.

В синтезах этого типа избирательное введение защищающих групп на ключевых стадиях, как правило, достигается с помощью циклических произ­водных - изопропилиденовых, бензилиденовых, реже циклокарбонатов и др.

Другой подход состоит в синтезе сполна защищенных производных Сахаров, содержащих защищающие группы разных типов, одну из которых затем избирательно удаляют с освобождением нужного гидроксила.

В качестве таких производных обычно используют тритиловые и бензиловые эфиры и некоторые другие производные. Этот прием лежит в основе двух общих методов синтеза производных Сахаров со свободным первичным гидроксилом и свободным полуацетальным гидроксилом. Первые из. них по­лучают путем тритилирования, которое, как правило, избирательно проходит по первичному гидроксилу, после чего остальные гидроксилы защищают подходящими группами. Тритильную защиту затем удаляют гидрогенолизом или мягким кислотным гидролизом, например [17]:

Производные со свободным полуацетальным гидроксилом получают гидролизом ацилгалогеноз, как, например [18]:

Сходным образом решается задача в тех случаях, когда необходимо произвести замену одних защищающих групп, неудобных по тем или иным причинам, другими с сохранением положения свободного гидроксила в мо­лекуле. Так, например, была синтезирована 1,2,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопираноза [19] (Способность алкилиденовых групп к миграции в 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофуранозе делает это соединение мало удобным для синтеза олигосахаридов):

Не редко приходится прибегать и к более сложной последовательности реакций, включающей оба указанных подхода, как это было сделано в синтезе мурамовой кислоты со свободным гидроксилом при С₆ [20]:

В случае моносахаридов, которые содержат четыре - пять гидроксилов, почти всегда удается подобрать необходимое сочетание защищающих групп. Однако уже для дисахаридов, где число гидроксильных групп возрас­тает до шести - восьми, эта задача становится чрезвычайно сложной. Поэто­му синтезы таких производных олигосахаридов известны лишь на весьма ог­раниченном числе примеров. Таков, например, синтез производного целлобиозы со свободным гидроксилом при С₆ в восстанавливающем звене [21].

Для получения производных Сахаров, используемых для синтеза олиго-сахаридов, могут применяться только такие типы защищающих групп, кото­рые инертны в условиях гликозилирования и в дальнейшем могут быть уда­лены без разрушения гликозидной связи и без изменения ее конфигурации в синтезированном олигосахариде. Так, например, применение метилгликози-дов для защиты альдегидной функции сахара неудобно при синтезе олигосахаридов, так как удаление такой группы без гидролиза олигосахаридной свя­зи обычно затруднительно (тем не менее этот тип защиты был использован, например, в синтезе софорозы, где метилгликозидную связь удалось избира­тельно расщепить путем ацетолиза [22]). Поэтому для этой цели обычно ис­пользуют бензилгликозиды, гидрогенолиз которых протекает гладко и не за­трагивает другие типы гликозидных связей.

Широкое применение при синтезе олигосахаридов находит изопро-пилиденовая защищающая группа, которую обычно удается удалить мягким кислотным гидролизом, не затрагивающим гликозидные связи. Однако в случае синтеза лабильных к кислотам фуранозидов этот вид защиты неудо­бен.

Более универсальна бензилиденовая защита, удаляемая гидрированием или мягким кислотным гидролизом.

Особенно широкое применение в синтезе олигосахаридов находят аци-лированные производные Сахаров, которые гидролизуются щелочными аген­тами, обычно не действующими на гликозидные связи. Практически чаще всего используют ацетаты и бензоаты Сахаров.

Интересные возможности открывает применение ациклических про­изводных Сахаров (ацеталей и меркапталей). Специфические условия гидро­лиза меркапталей Сахаров (катализ солями ртути и кадмия) позволяют ис­пользовать этот тип производных для синтеза олигосахаридов. Такая воз­можность была, например, продемонстрирована при синтезе 5-O-(α-L-арабинофуранозил)-L-арабинофуранозы, в которой меркаптальная защита была удалена без разрыва лабильной к кислотам арабинофуранозидной свя­зи, так как введение алкилиденовых групп в эти соединения приводит к иному расположению защищающих группировок, нежели в циклических формах тех же моносахаридов. Так, например, ацетонирование D-глюкозы дает соединение со свободным гидроксилом при С₃, тогда как из диметилди-тиоацеталя D-глюкозы получается производное со свободным гидроксилом приС₄[23]:

Обычно возможен синтез нескольких производных определенного мо­носахарида, содержащих один и тот же свободный гидроксил. При выборе наиболее подходящего производного необходимо руководствоваться не только соображениями удобства синтеза и пригодности применяемых защи­щающих групп. Не менее существенно, что реакционная способность гидроксильной группы в условиях гликозилирования весьма сильно зависит от способа защиты остальных гидроксилов, что определяет конформацию моле­кулы в целом, хотя закономерности такого влияния еще далеко не всегда ясны.

Таким образом, синтез производных Сахаров с заданной свободной гидроксильной группой представляет собой порой увлекательную, но в общем случае достаточно сложную задачу. Возможность синтеза олигосахарида, гликозидная связь в котором может быть введена существующими методами, в значительной мере определяется возможностями синтеза подходящих про­изводных сахара со свободным гидроксилом в требуемом положении. Гликозилирование таких соединений, в общих чертах, протекает аналогично гликозилированию других сложных спиртов.