Защитные группы

Сама по себе идея применения защитных групп известна в общей орга­нической химии. Вот классический пример. Нужно пронитровать анилин и получить n-нитроанилин. Азотная кислота - сильный окислитель, а анилин легко окисляется. Следовательно, нитровать его непосредственно нельзя. По­этому аминогруппу анилина предварительно защищают: превращают в аце­тат, гораздо более устойчивый к окислителям, затем нитруют и в заключение удаляют защиту с аминогруппы щелочным гидролизом:

Здесь все просто. Анилин содержит два весьма различных по характеру реакционных центра - аминогруппу и ароматическое ядро. Поэтому избира­тельно защитить один из них не составляет проблемы. Продукт реакции - п-нитроанилин – весьма устойчивое соединение и легко переживает условия достаточно жесткого щелочного гидролиза. Следовательно, удаление защиты также не вызывает затруднений. В химии углеводов дело обстоит несравнен­но сложнее. Прежде всего, здесь функциональные группы весьма сходны, так что ввести защиту избирательно - а в этом весь смысл такой операции -весьма непросто. Таких групп в молекуле несколько (чтобы не сказать мно­го), а защитить нужно все, кроме одной двух. Понятно, что это обстоятельст­во, вообще говоря, не упрощает задачу. Наконец, сами углеводы и практиче­ски все их производные - соединения достаточно высоко реакционноспособные. Из-за этого возможности воздействий, пригодных для удаления защит на заключительных стадиях, а следовательно, типы применяемых защитных групп жестко ограничены.

Основные требования к защитным группам достаточно очевидны. Во-первых, они должны допускать избирательное введение. Во-вторых, сами защиты должны быть вполне устойчивы в условиях основной реакции. В-третьих, защиты должны допускать удаление в условиях, обеспечивающих сохранность как самой углеводной структуры, так и, разумеется, результатов главной реакции, ради осуществления которой и возводились защитные со­оружения. Наконец, не столь принципиально, но весьма немаловажно, чтобы реакции введения и удаления защитных групп проходили с высокими выхо­дами: иначе весь многостадийный синтез будет сопряжен со слишком значи­тельными потерями.

Из всего перечисленного наибольшие затруднения вызывает избира­тельное введение. Здесь нет каких-то разработанных правил, следуя которым можно механически выбрать необходимую последовательность превращений и типы защитных групп. Тем не менее есть ряд хорошо разработанных реак­ций, ведущих к образованию защит, и ряд принципов обеспечения их региоспецифичности. Так что сейчас грамотный синтетик может составить реаль­ный план синтеза, ведущего к избирательному освобождению любой функ­циональной группы в любом моносахариде. Но, подчеркнем еще раз, это не механическое применение готовых правил, а творческий процесс, требую­щий тщательного учета задач конкретного синтеза и выбора оптимальной схемы из ряда возможных. Поэтому не будем пытаться дать, так сказать, ал­горитм для избирательной защиты функций, а опишем лишь некоторые эле­ментарные приемы, применяемые в химии углеводов для этой цели.

Рассмотрим D-глюкозу. Пусть нам надо защитить все гидроксильные группы, кроме гидроксила при С-6. Такая задача сравнительно проста, так как интересующий нас гидроксил первичный и заметно отличается по реак­ционной способности от остальных гидроксилов в молекуле - вторичных спиртовых и полуацетального. Эту повышенную реакционную способность и используют на ключевой стадии синтеза. Глюкозу обрабатывают трифенил- метилхлоридов (тритилхлоридом, как его часто сокращенно называют) в пи­ридине. При реакции тритилхлорида со спиртами образуются простые тритиловые эфиры. Тритильная группа весьма объемиста, поэтому тритилирование пространственно более затрудненных вторичных спиртов проходит медлен­но, тогда как первичные тритилируются легко. Благодаря этому тритилиро­вание глюкозы проходит с высокой избирательностью и ведет к образованию тритилового эфира 12. Все остальные гидроксилы можно далее защитить ацетилированием уксусным ангидридом в пиридине. В полученном произ­водном 13 все функциональные группы защищены, но защищены по-разному. Тритиловый эфир может быть разрушен кислотным гидролизом в таких условиях, которые не затрагивают сложные эфиры - ацетаты. Продук­том такого гидролиза является тетраацетат 14, в котором свободен единст­венный гидроксил - при С-6.

Обратите внимание, каким парадоксальным путем идет этот синтез: для того, чтобы избирательно освободить гидроксил при С-6, мы начинаем с того, что его защищаем. И тем не менее конечная цель достигается весьма успешно. Пример характерен в двух отношениях: во-первых, химия углево­дов в части логики введения избирательных защит полна таких парадоксов, а во-вторых, использование избирательного тритилирования является общим (что редко в этой области) методом освобождения первичного гидроксила в сахарах.

Другой участок в молекуле моносахарида, также обладающий специ­фическими свойствами,- это гликозидный центр. Для его избирательной за­щиты чаще всего применяют синтез низших гликозидов, в простейшем слу­чае путем катализируемой кислотами конденсации моносахаридов со спир­тами (синтез гликозидов по Фишеру). Наиболее распространенные произ­водные для этой цели - метилгликозиды, каковы, например а-метил-D-глюкопиранозид (15), α-метил-D-рамнопиранозид (16) или β-метил-L-арабинопиранозид (17). Для расщепления метил-гликозидов необходимо произвести достаточно жесткий кислотный гидролиз или ацетолиз, что не всегда приемлемо по условиям устойчивости основного продукта. Чтобы из­бежать этого осложнения, пользуются бензил-гликозидами (например, (β-бензил-D-галактопиранозидом (18)), в которых защита может быть удалена в специфических условиях путем гидрогенолиза над палладиевым катализато­ром (см. схему).

Наибольшие трудности возникают при необходимости избирательной защиты части вторичных Гидроксилов моносахаридов, так как эти группы обладают наиболее близкими химическими свойствами. Чаще всего ключе­вой стадией в таких синтезах является образование тех или иных ацеталей или кеталей. Как известно, альдегиды и кетоны способны легко конденсиро­ваться со спиртами в присутствии кислотных катализаторов с образованием ацеталей или кеталей 19. Если в реакцию вводят двухатомный спирт с под­ходящим расположением гидроксильных групп, то такая реакция приводит к аналогично построенным циклическим производным типа 20. Ацетали и ке-тали расщепляются кислотным гидролизом в сравнительно мягких условиях и весьма устойчивы к щелочам, что делает их пригодными в качестве защит­ных групп в многочисленных типах синтезов.

Для того, чтобы циклические производные типа 20 могли образовы­ваться достаточно легко, необходимо соблюдение определенных требований к структуре исходного двухатомного спирта. Две его гидроксильные группы не должны быть расположены слишком далеко одна от другой, так как в про­тивном случае вероятность замыкания цикла резко падает и реакция идет предпочтительно межмолекулярно с образованием линейных олигомеров. Кроме того, возникновение циклической системы не должно вызывать значительных дополнительных напряжений в остальной части молекулы.

По этим причинам возможность образования циклических ацеталей или кеталей подчиняется жесткому контролю со стороны всей структуры, стереохимии и конформации субстрата. В результате реакции, ведущие к та­ким алкилиденовым производным, протекают весьма избирательно и затра­гивают не все, а лишь вполне определенные гидроксильные группы моноса­харида или его частично защищенного производного. Таким образом, введе­ние алкилиденовых группировок позволяет резко нарушить монотонность функциональных групп исходных соединений и создает основу для разнооб­разных способов избирательной защиты спиртовых гидроксилов [3].