Циклоприсоединение в синтезе производных циклобутана
[2 + 2)-Циклоприсоединенис относится к категории важнейших синтетических методов, поскольку эта реакция позволяет получать различные производные циклобутана по схеме сборки из двух алкеновых фрагментов. Этот процесс может протекать как по согласованому механизму через образование циклического переходного состояния (а), так и по стадиям, включающим промежуточное образование бирадикального (B) или биполярного (с) интермедиата (схема 2.126). Реализация того или иного из этих механизмов зависит как от строения реагентов, так и от условий проведения реакции.
Схема 2.126 |
В случае термически индуцированного процесса согласованный механизм реализуется лишь для ограниченной категории реакций, таких, как взаимодействие кетенов с алкенами или алкинами. Результатом реакции всегда является образование продуктов чис-присоединения [32а]. Сам кетен в силу своей неустойчивости относительно редко используется в этой реакции, и чаще всего для синтеза циклобутанонов применяют более стабильные а-хлоркетены, которые генерируются in situ (действием триэтиламина на хло-рангидриды а-хлорзамещенных кислот) в присутствии второго компонента циклоприсоединения. На схеме 2.127 приведены типичные примгры этой реакции — образование циклоаддуктов 378[32Ь] и 379[32с]. Отметим, что, хотя в последнем случае реакция протекала с довольно скромным выходом (около 20%), однако она оказалась самым удобным методом синтеза аддукта 379,из которого в одну стадию был получен микотоксин монилиформин (380),природное соединение уникальной структуры, которую довольно затруднительно получить другим способом.
Схема 2.127 |
а-Хлорциклобутаноны, образующиеся в рассматриваемой реакции, достаточно просто могут быть превращены в соответствующие циклобутаноны (восстановительным дехлорированием) или их можно непосредственно использовать в дальнейших превращениях в качестве субстратов, содержащих хорошую уходящую группу (а-хлорзаместитель) (см. далее).
Важным для синтеза является внутримолекулярное [2 + 21-циклопри-соединение кетенов к алкенам. Для этой реакции оптимальное расстояние между двумя кратными связями соответствует мостику из трех звеньев [32d]. Поэтому этот путь особенно удобен для получения различных структур, содержащих 4,5-сочлененный бициклический фрагмент. Типичными примерами являются показанные на схеме 2.128 превращения 381-> 382[32е] и 383-> 384[32f]. В этих превращениях генерация кетеновой функции также проводится in situ, но в этом случае, благодаря легкости протекания внутримолекулярной циклизации, уже не требуется наличия а-хлорзаместителя в кетеновом фрагменте (см. структуры интермедиатов 381аи 383а).Очевидным достоинством метода является легкость получения требуемых предшественников, как это показано на примере синтеза эфира 383.
Схема 2.128 |
Фотохимически индуцированное [2 + 21-циклоприсоединение относится к категории важнейших реакций, особенно б синтезе стерически затрудненных соединений самых экзотических структурных типов [32g|. Эта реакция может протекать в соответствии с правилами сохранения орбитальной симметрии по согласованному механизму, но чаще реализуется бирадикальный механизм (пугьЬ, схема 2.126). В препаративной практике чаще всего применяется фотохимически индуцированное [2 + 2]-циклоприсоединение оле-фина к енону. Для этой реакции характерны высокая региоселективность, но подчас довольно низкая стереоселективность, что вполне согласуется с упомянутым бирадикальным механизмом.
Один из первых примеров, показавших полезность этой реакции для получения полициклических соединений, был описанный Кори [32h] синтез природного сесквитерпсна, а-кариофиллена (385)(схема 2.129). В качестве исходного вещества здесь был использован бициклический аддукт 386,полученный с высоким выходом по схеме фотоциклоприсоединения изобутиле-на к циклогексенону.
Схема 2.129 |
В структуре адцукта 386уже содержался требуемый фрагмент 1,1-диме-тилциклобутана. Наличие в этом адцукте карбонильной функции позволило далее относительно легко достроить третий цикл и получить таким образом аддукт 387,уже содержавший 14 из 15 требуемых атомов углерода молекулы 385.Дальнейшая последовательность превращений, помимо трансформаций функциональных групп, включала также стадии разрыва центральной связи гидриндановой системы (по реакции фрагментации) с образованием 9-членного цикла и метиленирования по Виттигу,
Синтез а-кариофиллена наглядно продемонстрировал богатые синтетические возможности фотоциклоприсоединия олефина к енону, и вслед за ним последовало еще множество полных синтезов, в которых эта реакция использовалась на той или иной из ключевых стадий [32i].
Схема 2.130 |
Фотохимически индуцированное [2 + 2]-циклоприсоединение во внутримолекулярном варианте проведения реакции оказалось незаменимым методом построения высоконапряженных молекул. Именно с помощью этой реакции за последние несколько десятилетий удалось получить «во плоти» множество структур, возникших «на кончике пера» как плод творческого воображения химиков-органиков. Одним из первых достижений такого рода был выполенный ван Тамеленом [laj удивительно короткий синтез бензола Дьюара (388),показанный на схеме 2.130.
На начальной стадии этого синтеза легко доступный продукт реакции Дильса—Альдера 389с помощью последовательности бромирование/дегидробромирование превращался в диен 389а.При облучении последнего легко протекало [2 + 2]-циклоприсоединение с образованием трициклического продукта 390.Завершающие стадии синтеза 388включали омыление ангидридного цикла и окислительное декарбоксилирование полученной дикислоты.
Отметим также, что в уже упоминавшемся синтезе баскетена (357)(схема 2.123) образование последней недостающей связи каркасной системы было также осуществлено с помощью [2 + 2]-фотоциклоприсоединения.
Внутримолекулярное [2 + 2]-фотоциклоприсоединение олефина к енону находит широкое применение в синтезе полициклических соединений как ключевая стадия, обеспечивющая быстрое усложнение скелета собираемой молекулярной конструкции [32j]. Хорошей иллюстрацией эффективности такого подхода могут служить превращения, показанные на схеме 2.131.
Схема 2.131 |
Действительно, превращения 391->392[32k] и 393->394[321] (равно как и многие другие, им подобные, см., например [32т]) протекают при комнатной температуре достаточно быстро с хорошим выходом, с высокой регио- и стереоселективностью и не требуют никаких реагентов или катализаторов, а только облучения. К этому следует добавить, что синтез требуемых диенонов типа 391или 393также несложен и легко может быть выполнен с помощью последовательности хорошо отработанных реакций, таких, как реакция Михаэля и ачкилирование енолятов. Таким образом, вырисовывается общая схема синтеза полициклических соединений, содержащих разные комбинации линейно и ангулярно сочлененных циклов, который включает две основные стадии, а именно: синтез полифункционального субстрата и его [2 + 2]-фотоциклоприсоединение. Дополнительная препаративная ценность такого протокола обусловлена тем, что получаемые напряженные системы могут легко претерпевать реакции с раскрытием циклобутанового фрагмента, а также скелетные перегруппировки [32т] (см. ниже, разд. 2.7.3.2.).
В последующих разделах этой, а также других глав, будет приведено еще немало примеров использования [2 + 2]-фотоциклоприсоединення (как в варианте алкен+ачкен, так и в варианте алкен+енон) для решения задач построения самых различных структур. Здесь уместно сделать еще одно замечание более общего характера. Структуры типа баскетена (357)или бензола Дьюара (388)относятся к числу богатых энергией жестких структур с системой напряженных связей С—С. По сути дела в ходе образования подобного рода систем происходит преобразование лучистой энергии в энергию химической связи. Ясно также, что превращения таких соединений, протекающие с разрывом напряженных фрагментов (например, под действием катализаторов), должны сопровождаться выделением энергии, запасенной при их синтезе. Поэтому внутримолекулярное фотоциклоприсоединение рассматривается сейчас не только как один из полезнейших инструментов органического синтеза, но и как перспективный путь создания систем, способных аккумулировать лучистую (в том числе солнечную) энергию в форме химической энергии, удобной для практического использования.
2.6.3.3. Синтез циклопропанов путем [2 + 1]-циклоприсоединения
Синтез трехчленных циклов по схеме циклоприсоединения должен, очевидно, включать взаимодействие непредельного субстрата, например алкена, с каким-либо Срреагентом, выступающим в роли синтетического эквивалента карбена 395 или его замещенных производных (схема 2.132).
Схема 2.132 |
Карбены — крайне нестабильные, реакционноспособные частицы [33а], которые можно зафиксировать лишь в аргоновой матрице при низких температурах (ниже 77К) [ЗЗЬ]. Некоторые сведения о природе их реакционной способности удалось получить из данных по газофазным превращениям [33с]. В большинстве методов синтеза циклопропанов, формально описываемых как присоединение карбена, на самом деле в реакции с непредельным субстратом участвует не карбен, как таковой, а какой-либо реагент, который выступает в роли переносчика карбена. При этом далеко не во всех случаях можно считать, что в таких реакциях карбен может действительно образовываться, хотя бы в качестве интермедиата [33d]. Поэтому часто используют более нейтральный термин — карбеноид, подразумевающий, что эффективным итогом реакции с рассматриваемым интгрмедиатом является перенос карбена, т. е. в уже привычных читателю терминах такой интермедиат, равно как и его предшественник, являются синтетическими эквивалентами карбена. Типичные реакции, используемые для генерации такого рода ин-термедиатов, представлены на схеме 2.133.
Схема 2.133 |
Среди показанных на схеме 2.133 реакций препаративно наиболее важна реакция (1), для которой разработана очень удобная методика проведения в условиях межфазного катализа. Согласно этой методике, раствор непредельного субстрата в хлороформе перемешивают с водным раствором щелочи в присутствии катализатора фазового переноса, например тетрабутиламмониевой соли. При этом на границе раздела фаз происходит генерация дихлоркарбена, который немедленно реагирует с субстратом, содержащимся в хлороформном слое. Альтернативный путь генерации дихлоркарбена, не требующий использования основания или каких-либо катализаторов, основан на декарбоксилировании трихлорацегата натрия при умеренном нагревании (2). Метод (3) является менее общим, и его используют обычно в случае внутримолекулярных вариантов [2 + 1]-циклоприсоединения. Метод (4) удобен для исследований, направленных на выяснение особенностей механизма реакций с участием дихлоркабе-нов. Как видно, методы (1), (2) и (4) ориентированы на генерацию дихлоркар-бенов, и, следовательно, в результате реакций получаемых реагентов с алкена-ми будут образовываться дихлорциклопропаны. Последние достаточно легко могут быть превращены в монохлорпроизводные или соответствующие углеводороды, так что по своему конечному результату использование этих реагентов и реакций эквивалентно циклопропанированию с помощью карбена.
Диазомеган, равно как и многие замещенные диазоалканы, широко применяются для циклопропанирования, поскольку под действием света или при нагревании в присутствии солей тяжелых металлов (Си, Rh) из них легко генерируются карбены {реакция (5)] [ЗЗе]. Однако простейшие диазоалканы не могут долго храниться даже в растворах, и каждый раз их приходиться получать из таких предшественников, как N-нитрозометилмочевина или ее аналоги. Напротив, производные диазоалканов, содержащие электроноакцепторные заместители, такие, как диазоуксусный эфир или диазоацетон, достаточно стабильны и удобны в применении для синтеза замешенных циклопропанов.
Наконец, к числу препаративно удобных методов циклопропанирования относится также реакция Симмонса—Смита, в которой в качестве синтетического эквивалента карбена используется карбеноидная частица ICH(R)ZnI, генерируемая in situ при действии цинк-медной пары на 1,1-ди-иодалканы [реакция (6)] [33f,g].
Некоторые примеры циклопропанирования с помощью рассмотренных методов показаны на схеме 2.134.
Схема 2.134 |
транс-Хризантемовая кислота (396),природный инсектицид, как и многочисленные синтетические аналоги этого соединения, чаще всего получают по схеме циклопропанирования с использованием почти всего спектра реагентов, упоминавшихся выше. Некоторые из полученных веществ нашли широкое применение как эффективные и экологически чистые инсектициды. На схеме 2.134 представлен один из первых синтезов 396,основанный на моноциклопропанировании 2,5-диметилгексадиена-2,4 [33h].
Показанный на этой же схеме синтез трициклического углеводорода 397из гексадиена-1,5 включает последовательность двух реакций циклопропанирования, межмолекулярной и внутримолекулярной [33i]. Исходный реагент, бромоформ СНВгз, используется в первой из этих реакций как предшествен-никдибромкарбена. Из получаемого на этой стадии дибромциклопропана 397адалее под действием BuLi снова генерируется карбеноидная частица, реагирующая со второй двойной связью. Суммарный итог этих двух реакций соответствует использованию СНВгз в качестве эквивалента тетрадентатного синтона — бис-карбена :С:.
Примером эффективности внутримолекулярного [2 + 1]-циклоприсоеди-нения для построения полициклических систем, содержащих циклопропа-новый фрагмент, может служить синтез [3,1 ]-бициклогексанового производного 398[33j]. Требуемые для подобной циклизации диазокетоны могут быть легко получены по достаточно тривиальной реакции хлорангидридов с ди-азометаном.
Условия циклопропанирования по Симмонсу—Смиту |33f] особенно удобны для применения к енолъным производным, таким, как силиловые эфйры 399.Производные типа показанного на схеме 2.134 силилового эфира 400находят разнообразное применение в синтезе как замаскированные эквиваленты нестабильного циклопропанола. Помимо этого, такие эфиры являются промежуточными продуктами при секо-алкилировании — методе селективного введения одного алхильного заместителя в ct-положение кетонов, основанного на кислотном расщеплении трехчленного цикла силило-вых эфиров типа 400,что непосредственно приводит к ос-алкилкетояам.
Отметим в заключение этого раздела, что методы циклопропанирования самых различных алкеновых производных в целом очень хорошо отработаны. Поэтому, если целевая структура содержит циклопропанозое кольцо, то можно с уверенностью включать в число рассматриваемых вариантов ретро-синтеза те из них, которые предусмативают разборку по этому фрагменту.
Дата добавления: 2015-04-05; просмотров: 1564;