Циклоприсоединение в синтезе производных циклобутана

[2 + 2)-Циклоприсоединенис относится к категории важнейших синтети­ческих методов, поскольку эта реакция позволяет получать различные производные циклобутана по схеме сборки из двух алкеновых фрагментов. Этот процесс может протекать как по согласованому механизму через об­разование циклического переходного состояния (а), так и по стадиям, включающим промежуточное образование бирадикального (B) или бипо­лярного (с) интермедиата (схема 2.126). Реализация того или иного из этих механизмов зависит как от строения реагентов, так и от условий проведе­ния реакции.

Схема 2.126

В случае термически индуцированного процесса согласованный меха­низм реализуется лишь для ограниченной категории реакций, таких, как вза­имодействие кетенов с алкенами или алкинами. Результатом реакции всегда является образование продуктов чис-присоединения [32а]. Сам кетен в силу своей неустойчивости относительно редко используется в этой реакции, и чаще всего для синтеза циклобутанонов применяют более стабильные а-хлоркетены, которые генерируются in situ (действием триэтиламина на хло-рангидриды а-хлорзамещенных кислот) в присутствии второго компонента циклоприсоединения. На схеме 2.127 приведены типичные примгры этой реакции — образование циклоаддуктов 378[32Ь] и 379[32с]. Отметим, что, хотя в последнем случае реакция протекала с довольно скромным выходом (около 20%), однако она оказалась самым удобным методом синтеза аддукта 379,из которого в одну стадию был получен микотоксин монилиформин (380),природное соединение уникальной структуры, которую довольно за­труднительно получить другим способом.

Схема 2.127

а-Хлорциклобутаноны, образующиеся в рассматриваемой реакции, до­статочно просто могут быть превращены в соответствующие циклобутаноны (восстановительным дехлорированием) или их можно непосредственно ис­пользовать в дальнейших превращениях в качестве субстратов, содержащих хорошую уходящую группу (а-хлорзаместитель) (см. далее).

Важным для синтеза является внутримолекулярное [2 + 21-циклопри-соединение кетенов к алкенам. Для этой реакции оптимальное расстояние между двумя кратными связями соответствует мостику из трех звеньев [32d]. Поэтому этот путь особенно удобен для получения различных струк­тур, содержащих 4,5-сочлененный бициклический фрагмент. Типичными примерами являются показанные на схеме 2.128 превращения 381-> 382[32е] и 383-> 384[32f]. В этих превращениях генерация кетеновой функ­ции также проводится in situ, но в этом случае, благодаря легкости проте­кания внутримолекулярной циклизации, уже не требуется наличия а-хлорзаместителя в кетеновом фрагменте (см. структуры интермедиатов 381аи 383а).Очевидным достоинством метода является легкость получе­ния требуемых предшественников, как это показано на примере синтеза эфира 383.

Схема 2.128

Фотохимически индуцированное [2 + 21-циклоприсоединение относится к категории важнейших реакций, особенно б синтезе стерически затруднен­ных соединений самых экзотических структурных типов [32g|. Эта реакция может протекать в соответствии с правилами сохранения орбитальной сим­метрии по согласованному механизму, но чаще реализуется бирадикальный механизм (пугьЬ, схема 2.126). В препаративной практике чаще всего приме­няется фотохимически индуцированное [2 + 2]-циклоприсоединение оле-фина к енону. Для этой реакции характерны высокая региоселективность, но подчас довольно низкая стереоселективность, что вполне согласуется с упо­мянутым бирадикальным механизмом.

Один из первых примеров, показавших полезность этой реакции для по­лучения полициклических соединений, был описанный Кори [32h] синтез природного сесквитерпсна, а-кариофиллена (385)(схема 2.129). В качестве исходного вещества здесь был использован бициклический аддукт 386,полу­ченный с высоким выходом по схеме фотоциклоприсоединения изобутиле-на к циклогексенону.

Схема 2.129

В структуре адцукта 386уже содержался требуемый фрагмент 1,1-диме-тилциклобутана. Наличие в этом адцукте карбонильной функции позволило далее относительно легко достроить третий цикл и получить таким образом аддукт 387,уже содержавший 14 из 15 требуемых атомов углерода молекулы 385.Дальнейшая последовательность превращений, помимо трансформа­ций функциональных групп, включала также стадии разрыва центральной связи гидриндановой системы (по реакции фрагментации) с образованием 9-членного цикла и метиленирования по Виттигу,

Синтез а-кариофиллена наглядно продемонстрировал богатые синтети­ческие возможности фотоциклоприсоединия олефина к енону, и вслед за ним последовало еще множество полных синтезов, в которых эта реакция использовалась на той или иной из ключевых стадий [32i].

Схема 2.130

Фотохимически индуцированное [2 + 2]-циклоприсоединение во внутри­молекулярном варианте проведения реакции оказалось незаменимым мето­дом построения высоконапряженных молекул. Именно с помощью этой ре­акции за последние несколько десятилетий удалось получить «во плоти» множество структур, возникших «на кончике пера» как плод творческого во­ображения химиков-органиков. Одним из первых достижений такого рода был выполенный ван Тамеленом [laj удивительно короткий синтез бензола Дьюара (388),показанный на схеме 2.130.

На начальной стадии этого синтеза легко доступный продукт реакции Дильса—Альдера 389с помощью последовательности бромирование/дегидробромирование превращался в диен 389а.При облучении последнего легко протекало [2 + 2]-циклоприсоединение с образованием трициклического про­дукта 390.Завершающие стадии синтеза 388включали омыление ангидридно­го цикла и окислительное декарбоксилирование полученной дикислоты.

Отметим также, что в уже упоминавшемся синтезе баскетена (357)(схема 2.123) образование последней недостающей связи каркасной системы было также осуществлено с помощью [2 + 2]-фотоциклоприсоединения.

Внутримолекулярное [2 + 2]-фотоциклоприсоединение олефина к енону находит широкое применение в синтезе полициклических соединений как ключевая стадия, обеспечивющая быстрое усложнение скелета собираемой молекулярной конструкции [32j]. Хорошей иллюстрацией эффективности такого подхода могут служить превращения, показанные на схеме 2.131.

Схема 2.131

Действительно, превращения 391->392[32k] и 393->394[321] (равно как и многие другие, им подобные, см., например [32т]) протекают при комнатной температуре достаточно быстро с хорошим выходом, с высокой регио- и стереоселективностью и не требуют никаких реагентов или катализаторов, а только облучения. К этому следует добавить, что синтез требуемых диенонов типа 391или 393также несложен и легко может быть выполнен с помощью последовательности хорошо отработанных реакций, таких, как реакция Михаэля и ачкилирование енолятов. Таким образом, вырисовывается общая схема синтеза полициклических соединений, содержащих разные комбина­ции линейно и ангулярно сочлененных циклов, который включает две ос­новные стадии, а именно: синтез полифункционального субстрата и его [2 + 2]-фотоциклоприсоединение. Дополнительная препаративная ценность такого протокола обусловлена тем, что получаемые напряженные системы могут легко претерпевать реакции с раскрытием циклобутанового фрагмен­та, а также скелетные перегруппировки [32т] (см. ниже, разд. 2.7.3.2.).

В последующих разделах этой, а также других глав, будет приведено еще немало примеров использования [2 + 2]-фотоциклоприсоединення (как в варианте алкен+ачкен, так и в варианте алкен+енон) для решения задач по­строения самых различных структур. Здесь уместно сделать еще одно замеча­ние более общего характера. Структуры типа баскетена (357)или бензола Дьюара (388)относятся к числу богатых энергией жестких структур с систе­мой напряженных связей С—С. По сути дела в ходе образования подобного рода систем происходит преобразование лучистой энергии в энергию хими­ческой связи. Ясно также, что превращения таких соединений, протекаю­щие с разрывом напряженных фрагментов (например, под действием ката­лизаторов), должны сопровождаться выделением энергии, запасенной при их синтезе. Поэтому внутримолекулярное фотоциклоприсоединение рас­сматривается сейчас не только как один из полезнейших инструментов органического синтеза, но и как перспективный путь создания систем, спо­собных аккумулировать лучистую (в том числе солнечную) энергию в форме химической энергии, удобной для практического использования.

2.6.3.3. Синтез циклопропанов путем [2 + 1]-циклоприсоединения

Синтез трехчленных циклов по схеме циклоприсоединения должен, очевид­но, включать взаимодействие непредельного субстрата, например алкена, с каким-либо Срреагентом, выступающим в роли синтетического эквивален­та карбена 395 или его замещенных производных (схема 2.132).

Схема 2.132

Карбены — крайне нестабильные, реакционноспособные частицы [33а], которые можно зафиксировать лишь в аргоновой матрице при низких темпе­ратурах (ниже 77К) [ЗЗЬ]. Некоторые сведения о природе их реакционной способности удалось получить из данных по газофазным превращениям [33с]. В большинстве методов синтеза циклопропанов, формально описыва­емых как присоединение карбена, на самом деле в реакции с непредельным субстратом участвует не карбен, как таковой, а какой-либо реагент, который выступает в роли переносчика карбена. При этом далеко не во всех случаях можно считать, что в таких реакциях карбен может действительно образовы­ваться, хотя бы в качестве интермедиата [33d]. Поэтому часто используют бо­лее нейтральный термин — карбеноид, подразумевающий, что эффектив­ным итогом реакции с рассматриваемым интгрмедиатом является перенос карбена, т. е. в уже привычных читателю терминах такой интермедиат, равно как и его предшественник, являются синтетическими эквивалентами карбена. Типичные реакции, используемые для генерации такого рода ин-термедиатов, представлены на схеме 2.133.

Схема 2.133

Среди показанных на схеме 2.133 реакций препаративно наиболее важна реакция (1), для которой разработана очень удобная методика проведения в ус­ловиях межфазного катализа. Согласно этой методике, раствор непредельного субстрата в хлороформе перемешивают с водным раствором щелочи в присут­ствии катализатора фазового переноса, например тетрабутиламмониевой соли. При этом на границе раздела фаз происходит генерация дихлоркарбена, кото­рый немедленно реагирует с субстратом, содержащимся в хлороформном слое. Альтернативный путь генерации дихлоркарбена, не требующий использования основания или каких-либо катализаторов, основан на декарбоксилировании трихлорацегата натрия при умеренном нагревании (2). Метод (3) является ме­нее общим, и его используют обычно в случае внутримолекулярных вариантов [2 + 1]-циклоприсоединения. Метод (4) удобен для исследований, направлен­ных на выяснение особенностей механизма реакций с участием дихлоркабе-нов. Как видно, методы (1), (2) и (4) ориентированы на генерацию дихлоркар-бенов, и, следовательно, в результате реакций получаемых реагентов с алкена-ми будут образовываться дихлорциклопропаны. Последние достаточно легко могут быть превращены в монохлорпроизводные или соответствующие углево­дороды, так что по своему конечному результату использование этих реагентов и реакций эквивалентно циклопропанированию с помощью карбена.

Диазомеган, равно как и многие замещенные диазоалканы, широко приме­няются для циклопропанирования, поскольку под действием света или при на­гревании в присутствии солей тяжелых металлов (Си, Rh) из них легко генери­руются карбены {реакция (5)] [ЗЗе]. Однако простейшие диазоалканы не могут долго храниться даже в растворах, и каждый раз их приходиться получать из та­ких предшественников, как N-нитрозометилмочевина или ее аналоги. Напро­тив, производные диазоалканов, содержащие электроноакцепторные замести­тели, такие, как диазоуксусный эфир или диазоацетон, достаточно стабильны и удобны в применении для синтеза замешенных циклопропанов.

Наконец, к числу препаративно удобных методов циклопропанирования относится также реакция Симмонса—Смита, в которой в качестве синте­тического эквивалента карбена используется карбеноидная частица ICH(R)ZnI, генерируемая in situ при действии цинк-медной пары на 1,1-ди-иодалканы [реакция (6)] [33f,g].

Некоторые примеры циклопропанирования с помощью рассмотренных методов показаны на схеме 2.134.

Схема 2.134

транс-Хризантемовая кислота (396),природный инсектицид, как и мно­гочисленные синтетические аналоги этого соединения, чаще всего получают по схеме циклопропанирования с использованием почти всего спектра реа­гентов, упоминавшихся выше. Некоторые из полученных веществ нашли широкое применение как эффективные и экологически чистые инсектици­ды. На схеме 2.134 представлен один из первых синтезов 396,основанный на моноциклопропанировании 2,5-диметилгексадиена-2,4 [33h].

Показанный на этой же схеме синтез трициклического углеводорода 397из гексадиена-1,5 включает последовательность двух реакций циклопропани­рования, межмолекулярной и внутримолекулярной [33i]. Исходный реагент, бромоформ СНВгз, используется в первой из этих реакций как предшествен-никдибромкарбена. Из получаемого на этой стадии дибромциклопропана 397адалее под действием BuLi снова генерируется карбеноидная частица, ре­агирующая со второй двойной связью. Суммарный итог этих двух реакций со­ответствует использованию СНВгз в качестве эквивалента тетрадентатного синтона — бис-карбена :С:.

Примером эффективности внутримолекулярного [2 + 1]-циклоприсоеди-нения для построения полициклических систем, содержащих циклопропа-новый фрагмент, может служить синтез [3,1 ]-бициклогексанового производ­ного 398[33j]. Требуемые для подобной циклизации диазокетоны могут быть легко получены по достаточно тривиальной реакции хлорангидридов с ди-азометаном.

Условия циклопропанирования по Симмонсу—Смиту |33f] особенно удобны для применения к енолъным производным, таким, как силиловые эфйры 399.Производные типа показанного на схеме 2.134 силилового эфира 400находят разнообразное применение в синтезе как замаскированные эк­виваленты нестабильного циклопропанола. Помимо этого, такие эфиры являются промежуточными продуктами при секо-алкилировании — методе селективного введения одного алхильного заместителя в ct-положение кетонов, основанного на кислотном расщеплении трехчленного цикла силило-вых эфиров типа 400,что непосредственно приводит к ос-алкилкетояам.

Отметим в заключение этого раздела, что методы циклопропанирования самых различных алкеновых производных в целом очень хорошо отработа­ны. Поэтому, если целевая структура содержит циклопропанозое кольцо, то можно с уверенностью включать в число рассматриваемых вариантов ретро-синтеза те из них, которые предусмативают разборку по этому фрагменту.