Пят- и шестичленные циклы

Благодаря минимальным искажениям валентных углов и минимальному напряжению, обусловленному взаимодействием несвязанных групп, пя­ти- и шестичленные циклы (как и ведущие к ним переходные состояния) оказываются наиболее энергетически выгодными среди всех циклических систем. Это является одной из основных причин, обусловливающих тот хорошо известный факт, что образование такого рода циклических си­стем может протекать почти самопроизвольно, если к этому есть хоть ма­лейшая возможность. В этих случаях практически исключаются конкури­рующие межмолекулярные реакции, и практически все обычные методы создания связи С-С оказываются не только в принципе пригодными, но и реально применимыми для решения задач создания такого рода цикличе­ских фрагментов. Ниже мы рассмотрим лишь некоторые характерные примеры.

Внутримолекулярное взаимодействие енолятного нуклеофила и карбо­нильного электрофила, приводящее к образованию шестичленного цикла, — хорошо известная реакция 1,5-дикарбонильных соединений, являющаяся ключевой стадией в методе аннелирования по Робинсону (см. разд. 2.2.3,3). Как показано на схеме 2.108, в принципе в такой системе возможно образо­вание не только производных циклогексана [путь (1)], но и альтернативное направление, приводящее к замыканию четырехчленного цикла [путь (2)], которое, однако, практически не реализуется.

Схема 2.108

Столь же высока селективность внутримолекулярной альдольной кон­денсации 1,4-дикарбонильных соединений (например, дикетонов 282, схема 2.109), приводящей к исключительному образованию пятичленного цикла (альтернативное направление реакции в данной системе давало бы трехчлен­ный цикл, что в общем случае энергетически несравненно менее выгодно). Подобная циклизация является одним из наиболее универсальных способов синтеза производных циклопентенона [29а].

Схема 2.109

На схеме показан также пример селективного превращения 1,6-дикетона 283в соответствующий ацетилциклопентенон. В данном случае также не ре­ализуется возможность протекания конкурентной реакции, которая должна была бы приводить к замыканию семичлснного цикла.

Типичные варианты синтезов требуемых 1,4-дифункциональных произ­водных и юс последующей циклизации с образованием пятичленного цик­ла, основанные на химии карбонильных соединений, представлены на конкретных примерах на схеме 2.110 [29Ь]. Так, получение циклопентено­на 284начинается с формил-анионного эквивалента 285,алкированием которого получают продукт 286.Последний далее по реакции Михаэля с метилвинилкетоном (с последующим удалением защиты кетонной функ­ции) превращается в 1,4-дикетон 287,циклизация которого и дает целевой продукт [29с].

В коротком синтезе бициклического продукта 288[29d] дважды исполь­зовано двойное алкилирование 1,2-бис-енолятов. На первой стадии реакции бис-енолят диметилсукцината алкилируют 1,3-дибромпропаном, что приво­дит к построению первого циклопентанового фрагмента. На следующей ста­дии повторно генерируют 1,2-бис-енолят, который далее также алкилирует-ся бифункциональным электрофилом, в роли которого на этот раз выступа­ет 4-бромбутанон-2.

Схема 2.110

Бифункциональный реагент 289,содержащий нуклеофильную и электро-фильную фуппы, бьи разработан для построения циклопентанового фраг­мента, содержащего экзометиленовую группу, по схеме реакции Михаэля. В этой схеме енолятный интермедиат 290,образующийся при взаимодейст­вии циклогексенона с 289,немедленно реагирует с имеющимся в последнем хлоралкильным электрофилом, что и дает требуемый продукт 291[29е].

В довольно необычном бифункциональном реагенте 292 содержится мало-натная группировка и остаток а,|3-непредельного эфира. Первый из этих фраг­ментов «сработал» как С-нуклеофил в межмолекулярной реакции Михаэля с метилвинилкетоном, которая привела к образованию енолята 293.Благодаря наличию в этом интермедиате как енолятного фрагмента, так и группировки а,р-непредельного эфира, легко протекала внутримолекулярная реакция Михаэля, что и привело к образованию циклопентанового производного 294.Надо отметить, что реагент 292 был специально спроектирован с тем, чтобы проверить саму идею синтетического использования последовательности двух реакций Михаэля (межмолекулярной и внутримолекулярной) [29f|.

Эффективным методом синтеза циоопентенонов различного строения является катализируемая кислотами циклизация диен-1,4-онов-3, открытая более полувека назад и известная как реакция Назарова [29g] (см., например, превращение 295 в 296, схема 2.111). Первоначально синтетическая полез­ность метода ограничивалась необходимостью применения сильных кислот и довольно жестких условий проведения реакции. Однако очевидный синте­тический потенциал этого превращения стимулировал разработку более приемлемых методик, благодаря чему к настоящему времени циклизация по Назарову превратилась в почти универсальный метод [29h]. Среди ряда ме­тодов получения субстратов для этой циклизации один из наиболее удобных основан на 1,2-присоединении виниллитиевых производных по карбониль­ной группе а,р-непредельных альдегидов, как это показано на схеме 2.111 на примере синтеза диенона 295.

Богатейшим источником для разработки методов синтеза циклических структур является химия комплексов переходных металлов. В разд. 2.6.3.4. мы рассмотрим некоторые обшие подходы к разработке и

Схема 2.111

использованию та­ких методов, но один из примеров уместно рассмотреть в контексте обсужда­емого здесь материала. На схеме 2.111 показано образование метиленцикло-пентана 297в результате реакции эфира акриловой кислоты с бифункцио­нальным реагентом 298. Идея этого синтеза предполагала, что реагент 298 может служить эквивалентом биполярного иона 298а,так называемого три-метиленметана, взаимодействие которого с а,Р-непредельными карбониль­ными производными по схеме реакции Михаэля должно приводить к требу­емому результату. Было также очевидно, что главная проблема в таком под­ходе связана с крайней нестабильностью 298а,что исключало возможность применения каких-либо из обычных методов генерации ионных интермеди-атов. Однако эту проблему удалось решить благодаря использованию в каче­стве катализаторов этой реакции комплексов Pd(O), для которых была изве­стна способность образовывать комплексы с различными лигандами аллиль-ного типа. Действительно, было найдено, что в присутствии таких комплек­сов можно проводить реакции 298 с самыми различными акцепторами Михаэля по схеме, показанной на примере синтеза297 [29i].

В заключении этого раздела нельзя не сказать о том, что легкость образо­вания пяти- и шесгичленных циклических структур особенно наглядно про­является на примерах синтеза гетероциклических систем, где ключевой ста­дией является создание связи углерод-гетероатом. Набор некоторых приме­ров такого рода превращений приведен на схеме 2.112.

Образование малеинового ангидрида (299)или валеролактона (300) мо­жет протекать самопроизвольно при умеренном нагревании или в еще более мягких условиях в присутствии следов минеральной кислоты. Особенно лег­ко проходит образование пяти- и шестичленных полуацеталей из соответст­вующих гидроксикарбонильных соединений. Так, в водном растворе ацик­лическая форма глюкозы 301присутствует в исчезающе малом количестве, а основными изомерами в равновесии являются циклические формы 301Ьи 301а,с преобладанием последней. На самом деле производные моносахари­дов могут существовать в ациклической форме, только если защитить альде­гидную группу или гидроксильные группы в положениях 4 и 5.

Образование тетрагидрофуранового производного 302из соответствую­щего 1,4-диола — реакция, легко протекающая под действием кислого ката­лизатора и практически не осложненная образованием олигомеров. Послед­нее осложнение практически неизбежно, если попытаться в этих же услови­ях превратить 1,6-диол в соответствующий семичленный гетероцикл.

На примерах синтезов пиразола 303и изоксазола 304показан хорошо из­вестный и общий метод синтеза различных гетероциклов на основе легко по­лучаемых производных пентандиона-1,3. Огромное множество гетероцикличсских производных самой различной структуры получают на основе сходных по типу методов, включающих реакции различных полифункцио­нальных карбонильных соединений с гетероатомными нуклеофилами.

Схема 2.112

Здесь уместно также вспомнить о защите карбонильных соединений или диолов путем образования циклических ацеталей или кеталей. Как мы уже видели, эти реакции протекают в очень мягких условиях и строго селектив­но, что объясняется именно выгодностью образования пяти- или шести-членных циклических производных.