ГЛАВА VII. ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ

Острый лейкоз у детей — это системное злокачественное забо­левание кроветворной ткани, морфологическим субстратом которо­го являются незрелые бластные клетки, поражающие костный мозг.

К середине 70-х годов были получены исчерпывающие доказа­тельства клоновой природы лейкозной инфильтрации при острых лейкозах и миелопролиферативных заболеваний у человека. К тако­го рода доказательствам относятся прежде всего генетические ис­следования, обнаружившие одни и те же хромосомные аберрации в кариотипе подавляющего большинства клеток лейкозной опухоли при острых лейкозах. Это свидетельствует о том, что в момент ис­следования ( в клинически выраженной стадии болезни) большин­ство клеток лейкозной опухоли являются потомками одной генети­чески измененной клетки-предшественника, являющейся родона­чальницей данного клона (Е. Б. Владимирская, 1985).

Исходя из современных представлений о кроветворении, ост­рые лейкозы делятся на лейкозы лимфоидного и миелоидного про­исхождения. Среди острых лейкозов у детей отмечается резкое пре­обладание случаев острого лимфоидного лейкоза, частота которого, по данным различных авторов, составляет 75—85%. В связи с этим, основное внимание детской лейкозологии уделяется острому лимфобластному лейкозу.

Установлено, что пик заболевания приходится на возраст от 2 до 5 лет с постепенным уменьшением числа заболевших в возрасте 7 лет и старше. Менее заметный рост числа заболевших приходит­ся на возраст 10—13 лет. Мальчики болеют острым лейкозом чаще, чем девочки. Эта закономерность особенно отчетливо прослежи­вается в возрастном периоде от 2 до 5 лет, когда формируется так называемый младенческий пик возрастной заболеваемости острым лейкозом. В возрасте 10—13 лет заболеваемость острым лейкозом имеет примерно одинаковый уровень.

Частота лейкозов у детей составляет 3,2—4,4 на 100 000. В целом эти цифры остаются стабильными на протяжении последних лет.

До настоящего времени этиология острого лейкоза окончатель­но не установлена. Современная концепция этиологии и патогенеза основана на предположении об этиологической роли различных эндо- и экзогенных факторов (онкогенные вирусы, неблагоприятные фак­торы внешней среды, ионизирующая радиация и т. д.), приводящих к мутации соматических или зародышевых клеток, относящихся к системе кроветворения.

Согласно кленовой теории, рост лейкозной популяции проис­ходит из одной клетки, и скорость роста зависит от доли активно пролиферирующих клеток, их генерационного времени, числа кле­ток с ограниченной продолжительностью жизни, скорости потери клеток. Когда лейкемическая популяция достигает определенной массы, происходит торможение дифференцировки нормальных ство­ловых клеток и резко падает нормальная продукция. A. Mauer (1973), построив математическую модель пролиферации при остром лимфобластном лейкозе, с учетом этих условий, вычислил время, необ­ходимое для наработки из одной патологической клетки лейкемического клона массой 1 кг (10¹² клеток), т. е. для манифестации бо­лезни, — 3,5 года. Это время хорошо согласуется с клиническими данными: пик заболеваемости острым лимфобластным лейкозом у детей приходится на возраст от 2 до 5 лет. «Взрыв» заболеваемости острым лейкозом у перенесших атомную бомбардировку жителей Хиросимы также произошел через этот же промежуток времени (Е. Б. Владимирская, 1985).

Клиническая практика показала, что острый лейкоз у детей неоднороден как по клиническим проявлениям, реакции на тера­пию, так и по прогнозу заболевания. Это послужило основанием к попыткам разделить острый лейкоз на более однородные по тече­нию и прогнозу группы. Такое разделение было необходимо и для более четкого планирования и индивидуализации лечебной тактики с целью повышения ее эффективности.

В 1976 году была принята франко-американо-британская (FAB) классификация острых лейкозов на основании цитоморфологических и цитохимических исследований с выделением острых лимфоидных лейкозов 3-х типов: LI, L2, L3 и Ml (малодифференцированный миелобластный лейкоз), М2 (высокодифференцированный миелобластный лейкоз), МЗ (промиелоцитарный лейкоз), М4 (миеломонобластный лей­коз), М5 (монобластный лейкоз), Мб (эритромиелоз), М7 (мегакариоцитарный лейкоз), М8 (эозинофильный лейкоз). Отдельно выделяется недифференцированный острый лейкоз с типом клеток LO/MO.

Согласно этой классификации, острый лимфобластный лейкоз с клетками типа L1 чаще встречается у детей и имеет лучший прогноз. Лимфобластный лейкоз L2 встречается как у детей, так и у взрослых. У детей возможно сочетание вариантов, типа L1/L2; L2/L1. Лимфобластный лейкоз типа L3 встречается у детей довольно редко и по своему течению и клиническому оформлению напоминает лимфому Беркита.

Разработка гибридомной технологии с использованием спектра высокоспецифических моноклональных антител для идентифика­ции дифференцировочных антигенов лимфоцитов позволила выявить значительное число генетически более однородных субвариантов острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, при которых фено­тип бластных клеток соответствует ранним стадиям онтогенеза лим­фоидных клеток-предшественников. Выделяют такие субварианты как T1, T2, ТЗ, общий, la-подобный, пре-В, В, «нулевой». Было показано, что среди всей популяции ОЛЛ в 70—75% случаев встре­чается «нулевой» вариант заболевания, дающий 90% полных ремис­сий. Этот вариант является «благоприятным» по своему течению и ответу на терапию. Большинство детей с данным вариантом имеет 5-летнее безрецидивное течение заболевания. В 20% случаев встре­чаются Т-ОЛЛ с достижением полных ремиссий в 80—85% случаев. Еще более редко встречается В-ОЛЛ (4—5% случаев), характеризую­щийся неблагоприятным прогнозом.

Прогноз острого лейкоза (помимо определяющего цитоиммунологического варианта) зависит и от других факторов, наличие или отсутствие которых в момент диагностики заболевания позволяет разделить больных с ОЛЛ на группы с прогностически благоприят­ными (стандартный риск) и неблагоприятными факторами (высо­кий риск).

К группе высокого риска относятся дети, заболевшие острым лейкозом в возрасте до 2-х лет и старше 10 лет, имеющие в момент установления диагноза увеличение периферических лимфатических узлов более 2 см в диаметре, увеличение размеров печени и селе­зенки — более 4 см, количество лейкоцитов более 20,0x10⁹/л, ко­личество тромбоцитов менее 100,0х10⁹/л, инициальные проявле­ния нейролейкоза. Наиболее значимыми неблагоприятными фак­торами прогноза являются инициальный бластный гиперлейкоци­тоз (значительная опухолевая масса), нейролейкоз в дебюте забо­левания, Т- и В-клеточные предварианты ОЛЛ и различные ано­малии кариотипа лейкозных клеток.

Однако, по мере совершенствования протоколов лечения ОЛЛ, представление о значимости неблагоприятных факторов в отдален­ном прогнозе заболевания несколько изменилось. В этом плане хо­телось бы обратить внимание на высказывание известного амери­канского гематолога D. Pinuel-(1990): «Представления о «высоком риске» или «стандартном» риске в течении острых лейкозов оши­бочны. Низкий уровень индукции ремиссии, длительность ремис­сии и излечения являются обычно следствием неадекватной терапии. Нет причин полагать, что существуют лейкемии с врожденны­ми чертами, дающие или хороший, или плохой прогноз, «высокий» или «стандартный» риск терапевтических неудач. Все нелеченные лейкозы универсально фатальны. Излечение полностью зависит от адекватности лечения». С этим высказыванием можно согласиться, принимая во внимание стратегию и тактику современной противолейкозной терапии. Тем не менее, клиническая практика показыва­ет, что больные, у которых определяются различные аномалии кариотипа, существенно отличаются по ответу на терапию и по дли­тельности заболевания от детей с нормальным кариотипом.

В течении острого лейкоза выделяют следующие периоды: пе­риод, предшествоваший манифестным проявлениям острого лейко­за (предлейкоз), острый (или развернутый) период заболевания, пе­риод ремиссии, рецидив (костномозговой, экстрамедуллярный, ком­бинированный) и терминальный период.