Хронический миелолейкоз у детей
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — опухоль кроветворной ткани, морфологический субстрат которой составляют дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты (лейкоциты).
Хронический миелолейкоз у детей встречается очень редко и составляет 1—5% случаев всех лейкозов у детей. Среднегодичная заболеваемость составляет 0,12 на 100 000 детского населения, в то время как у взрослых этот показатель равен 1,2.
В 1960 г. Nowell Р. С. и Hangerfbrd впервые выявили специфический хромосомный маркер для хронического миелолейкоза — делецию приблизительно половины длинного плеча 22-й пары, который транслацирован на длинное плечо хромосомы 9-t (9; 22). Измененная хромосома была названа филадельфийской (Ph) в честь города в США, где она была впервые найдена. Положительная Ph-хромосома обнаруживается у 85—95% взрослых пациентов в клетках периферической крови и костного мозга.
По современным представлениям, ХМЛ возникает в результате соматической мутации в стволовой гемопоэтической клетке, приводящей к образованию хромосомного маркера — Ph-хромосомы и гена dcr-adi, продуцирующего белок р-210, обладающий тирозинкиназной активностью, которая и обуславливает характерный для ХМЛ гиперлейкоцитоз.
У детей ХМЛ также встречается в двух видах — с филадельфийской хромосомой (взрослый тип заболевания) в кариотипе лейкозных клеток и без нее (ювенильный тип).
R. Berger с соавт. (1976) выделяют 4 варианта ХМЛ:
1) без Ph-хромосомы;
2) с Ph-хромосомой, соответствующей простой делецией хромосомы 22;
3) с Ph-хромосомой, соответствующей транслокации дистальной части длинного плеча хромосомы 22 на другую хромосому;
4) с Ph-хромосомой и добавочными хромосомами, появляющимися в период бластного криза.
Течение хронического миелолейкоза как у взрослых, так и у детей разделяют на стадии или фазы заболевания в зависимости от степени зрелости клеточного состава опухоли: развернутая (моноклоновая) и терминальная (поликлоновая) стадии.
Выделяют и начальную стадию заболевания, доклиническую и поэтому недиагностируемую, когда появляется патологический клон, маркером которого является Ph-хромосома. Наиболее часто используется разделение ХМЛ на две фазы — хроническую и острую, первая из которых объединяет стадии начальных и развернутых клинических проявлений, а вторая — переходную и терминальную стадии процесса.
Клинико-гематологические проявления «взрослого» варианта (Ph-положительного) ХМЛ у детей мало отличаются от такового у взрослых. Начало заболевания установить трудно. Порой случайное исследование периферической крови (оформление в детский сад, школу, травма и т. д.) дает возможность поставить правильный диагноз. Дети старшего возраста иногда сами замечают увеличение размеров живота, обусловленное значительным увеличением размеров селезенки, боли в костях и суставах. Увеличение периферических лимфатических узлов для ХМЛ не характерно.
Наиболее частые проявления ХМЛ — спленомегалия и гиперлейкоцитоз. В связи с постоянно нарастающей интоксикацией, дети старшего возраста отмечают общую слабость, утомляемость, потерю веса, температурную реакцию. В клинической картине характерна спленомегалия — от 2 до 15—20 см ниже края реберной дуги. Размеры печени увеличиваются реже. В периферической крови характерен нейтрофильный гиперлейкоцитоз (до 500,0х10'/л) с преобладанием незрелых клеток гранулоцитарного типа: промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, единичных миелобластов, а также эозинофилов и базофилов («эозинофильно-базофильная ассоциация»). У многих больных отмечается умеренная нормохромная анемия. Количество тромбоцитов, как правило, нормальное или повышенное (гипертромбоцитоз).
Пунктат костного мозга, чаще всего в развернутую фазу заболевания, является «зеркальным» отражением картины периферической крови. Большое значение в комплексной диагностике ХМЛ приобрели такие исследования, как определение активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах (она резко снижена) и уровня фетального гемоглобина. Повышение уровня фетального гемоглобина в отличие от «взрослого» варианта ХМЛ является типичным для ювенильного варианта. Переход от синтеза фетального гемоглобина (HbF) к взрослому (HbAz) происходит в норме к б—8-месячному возрасту. Увеличение HbF, а также количественные изменения в системе полипептидных цепей и ферментного состава подтверждают гипотезу о «врожденности» ювенильного варианта ХМЛ.
Для данного варианта характерно более скоротечное развитие заболевания. Часто болезнь начинается остро с болей в животе, быстрого нарастания геморрагического синдрома, симптомов интоксикации. Данная форма чаще встречается у детей раннего возраста, когда в клинической картине отмечается и увеличение периферических лимфатических узлов, что нехарактерно для «взрослого» варианта заболевания.
В периферической крови при ювенильной форме ХМЛ отмечается более выраженная анемия, а также снижение общего количества тромбоцитов, что уже само по себе может являться дифференциально-диагностическим критерием с Ph-позитивным вариантом ХМЛ. Для ювенильной формы ХМЛ также характерен более выраженный сдвиг в формуле крови влево (увеличение количества промиелоцитов и миелобластов).
Переход в острую фазу заболевания (бластный криз) с увеличением содержания бластных элементов в периферической крови и костном мозге происходит в процессе развития заболевания. Принято считать для определения бластного криза увеличение бластных форм в периферической крови и/или в миелограмме более 20%. Одним из ранних предвестников наступления бластного криза является увеличение размеров селезенки и так называемый «индекс удвоения лейкоцитов» (двукратное увеличение общего количества лейкоцитов каждую неделю).
В ряде случаев возможно выделить «переходный» период между хронической фазой и бластным кризом. В анализах периферической крови наблюдается нарастание количества промиелоцитов, базофилов, рост лейкоцитоза, несмотря на продолжающуюся терапию.
Клинико-гематологическая картина бластного криза ХМЛ зависит от цитологического типа бластных клеток и не отличается от острого лейкоза. При Ph-положительном варианте ХМЛ может наблюдаться миелоидный и лимфоидный тип бластного криза. Для ювенильного варианта болезни характерно наличие миелобластных, миеломонобластных и смешанных популяций опухолевых клеток.
Среди ХМЛ особо выделяется хронический миеломоноцитарный лейкоз, который у детей встречается крайне редко. При данном варианте, помимо увеличения незрелых клеток гранулоцитарного ряда, наблюдается пролиферация клеток моноцитарного ряда с появлением атипичных моноцитарных элементов в периферической крови и костном мозге при относительно небольшом содержании бластных клеток миелоидного типа. Принято считать, что заболевание относится к миеломоноцитарному лейкозу, если наравне с увеличением клеток гранулоцитарного ряда имеется более 1,0х1011/л моноцитов. Филадельфийская хромосома в клетках в большинстве случаев отсутствует. Наиболее часто встречается моносомия 7, трисомия 8 и делеция короткой ножки хромосомы 12. Отмечается повышение уровня фетального гемоглобина и увеличение уровня лизоцима в моче.
В соответствии с FAB классификацией (1982), хронический миеломоноцитарный лейкоз относится к группе миелодисплазий, а по классификации ВОЗ (1976), это заболевание является атипичной формой ювенильного варианта ХМЛ.
При ХМЛ в-группу врожденных относят детей, заболевших в возрасте до 1 года. Для этой формы характерна быстрая генерализация с вовлечением в процесс не только лимфатических узлов, печени и селезенки, но и почки, мягких тканей, костной системы.
Неблагоприятными прогностическими факторами при ХМЛ являются:
1. Лейкоцитоз более 200.0х109/л.
2. Наличие миелобластов в лейкограмме более 3%.
3. Общее количество промиелоцитов и миелоцитов более 20%.
4. Общее количество базофилов в крови более 5%.
5. Уровень гемоглобина менее 90 г/л.
6. Количество тромбоцитов более 500,0х109/л и менее 100.0х109/л.
7. Увеличение размеров селезенки более 10 см.
Хотя ХМЛ известен уже более 150 лет, до настоящего времени не существует достаточно эффективного метода лечения данного заболевания. Современные методы медикаментозной терапии значительно удлиняют течение хронической фазы заболевания, однако при наступлении бластного криза любой вид лечения малоэффективен.
Общепринятым на сегодняшний день является использование монохимиотерапии в хронической фазе заболевания, целью которой является максимальное продление фазы болезни.
Радикальным методом лечения, позволяющим надеяться на полное уничтожение патологического Ph-позитивного клеточного клона является только трансплантация костного мозга от донора сиблинга, идентичного по системе лейкоцитарных антигенов.
Монохимиотерапия осуществляется миелосаном — производным дисульфоновой кислоты, применяемым в клинической практике с 1953 г. Цитостатическое действие миелосана осуществляется путем воздействия на ДНК клетки. До сих пор нет гипотезы, объясняющей преимущественное и даже почти исключительное действие препарата на миелоидные клетки. Первоначальная доза препарата зависит не столько от массы тела, сколько от величины лейкоцитоза. Первоначальная доза составляет 0,06—0,1 мг/кг веса. В начале лечения миелосаном количество лейкоцитов может несколько увеличиться (фаза раздражения), после чего, через 2—3 недели, препарат начинает «работать». В качестве сопроводительной терапии назначается аллопуринол, особенно при первично выраженном гиперлейкоцитозе и спленомегалии. Основная задача лечения в хронической фазе — подбор дозы миелосана для удержания общего числа лейкоцитов в пределах 10,0—20,0х1011/л.
В последние годы появились сообщения об исчезновении клона клеток с Ph-хромосомой при лечении ХМЛ миелосаном в сочетании с альфа-интерфероном. В лечении ХМЛ применяется гидроксимочевина. Препарат тормозит синтез ДНК, угнетает активность фермента рибонуклеозиддисульфат редуктазы. Рекомендуемая начальная доза 10—20 мг/кг в день, которая должна регулироваться в зависимости от гематологических данных. Убедительных данных о преимуществе данного препарата перед миелосаном нет.
Дискутируется вопрос о проведении спленэктомии в комплексном лечении ХМЛ. Имеется мнение, что ее роль сводится к устранению абдоминального дискомфорта и тем самым облегчает течение заболевания, не отражаясь на его продолжительности. Однако имеется мнение, что спленэктомия может ускорить развитие бластного криза. В качестве симптоматической терапии используется лейкоферез, способный при проведении 1—6 процедур уменьшить общее число патологических клеток в 20 раз. Попытки проведения полихимиотерапии в развернутую фазу заболевания не оказали заметного влияния на выживаемость больных с ХМЛ. Данный вид лечения более оправдан в период бластного криза, хотя его эффективность весьма сомнительна.
Радикальным методом лечения ХМЛ является аллогенная трансплантация костного мозга, а базисным препаратом в период хронической фазы заболевания является миелосан.
Дата добавления: 2015-04-05; просмотров: 1456;