ГЛАВА VIII. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ У ДЕТЕЙ
Лимфогранулематоз — первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. В 1904 г. на VII съезде немецких патологов данная нозологическая форма, впервые описанная Ходжкином в 1832 г., получила название «лимфогранулематоз».
В современной отечественной литературе этот термин укоренился. В западно-европейской и американской литературе употребляется термин «болезнь Ходжкина». В отечественной литературе гигантские клетки называют клетками Березовского или Березовского — Штернберга — Рид, в зарубежной — или клетками Штернберга, или клетками Рид — Штернберга. По Международной гистологической и цитологической классификации опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани (ВОЗ, №14, 1976 г.), наряду с лимфосаркомой, грибовидным микозом, плазмоцитомой, неклассифицированными злокачественными лимфомами, эозинофильной гранулемой и мастоцитомой, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) отнесена в раздел II (опухоли).
Частота лимфогранулематоза колеблется от 0,5 до 3,1 на 100 000 населения. Среди первичных больных лимфогранулематозом дети составляют в среднем 15 процентов. В возрасте до 3-х лет заболевание встречается редко. У детей и подростков наблюдается двугорбая кривая заболеваемости: первый пик в 4—6 лет и второй в 12—14 лет. Мальчики до 7 лет болеют в 3 раза чаще девочек, но к 15—16 годам это соотношение выравнивается.
Процесс возникает уницентрично и распространяется метастатистическим путем — лимфогенным или гематогенным. При любом гистологическом варианте лимфогранулематоза наступает момент в развитии заболевания, когда становятся возможными оба пути диссеминации процесса — лимфогенный и гематогенный.
Основным клиническим симптомом при лимфогранулематозе является увеличение периферических лимфатических узлов, как правило, в шейной (слева чаще, чем справа) и в шейно-надключичной областях. Лимфатические узлы увеличиваются постепенно, могут достигать больших размеров, образуя конгломерат. В конгломерате пальпируются узлы разной степени плотности, они не спаяны с окружающими тканями, отсутствуют местные признаки воспаления.
У 20—25% больных в процесс первично вовлекаются медиастинальные лимфатические узлы, прогрессирующее увеличение которых может привести к развитию компрессионного синдрома (одутловатое лицо с цианозом, мучительный кашель, одышка при минимальной физической нагрузке, боли за грудиной, тахикардия).
Первичное поражение забрюшинных узлов и селезенки наблюдается редко. Чаще их поражение наблюдается при прогрессировании процесса. При лимфогранулематозе у детей могут поражаться практически все органы и ткани. Среди экстранодальных наиболее часто встречаются поражения легочной ткани, плевры, костей, печени, реже — костного мозга.
В начале заболевания симптомы интоксикации отсутствуют или не выражены и общее самочувствие не страдает. В анализах ткани крови может наблюдаться ускоренная СОЭ, абсолютный нейтрофилез со сдвигом влево, умеренная эозинофилия, лимфоцитопения.
Диагностика лимфогранулематоза включает следующие основные моменты:
1. Проведение дифференциальной диагностики с различного рода лимфаденопатиями, которые весьма многочисленны и разнообразны в детском возрасте (неспецифические лимфадениты без четкого установления этиологического фактора, реактивные гиперплазии лимфатических узлов неясной этиологии и лимфаденопатии при других злокачественных лимфомах).
Для современного выявления лимфогранулематоза проведение первого этапа дифференциальной диагностики и направленности логического мышления врача показано экстренное проведение пункции лимфатического узла с последующим цитологическим исследованием материала. Цитологическая картина при ЛГМ характеризуется клеточным полиморфизмом: лимфоциты, пролимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и наличие гигантских многоядерных клеток Березовского — Штернберга. У детей нередко обнаруживаются предшественники типичных клеток Березовского — Штернберга — клетки Ходжкина. Однако при наличии этих клеток в цитологических препаратах не является определяющим в диагностике ЛГМ. Окончательный диагноз ставится только после гистологического исследования биопсированного лимфатического узла. Важно удаление наиболее увеличенного лимфатического узла, а по возможности — нескольких лимфатических узлов. Крайне важно, чтобы время от цитологического до гистологического исследования было минимальным.
В ряде случаев, при неясной гистологической картине, но наличии поражения нескольких лимфатических областей, выраженных симптомах интоксикации, изменений со стороны показателей периферической крови приходится ставить вопрос о проведении повторной диагностической биопсии.
Существенные диагностические трудности возникают при первично-медиастинальных формах ЛГМ, когда отсутствует увеличение периферических лимфатических узлов, доступных биопсии. Для верификации диагноза ставится вопрос о проведении диагностической торакотомии с биопсией или трансторакальной пункции под рентгенологическим контролем. Однако степень выраженности компрессионного синдрома является определяющей в выборе анестезиологической подготовки и возможности проведения самой торакотомии.
По современной классификации ЛГМ, выделяют 4 гистологических варианта:
1. Лимфоидное преобладание.
2. Модулярный (узелковый) склероз.
3. Смешанно-клеточный вариант.
4. Лимфоидное подавление (истощение):
а) по типу диффузного фиброза;
б) по ретикулярному типу.
Выделение гистологического варианта не противоречит представлению о морфологической динамичности болезни и в то же время ориентирует в прогнозе, поскольку существует определенная зависимость между морфологическими особенностями и течением процесса.
При подозрении на ЛГМ проведению инструментальных методов исследования предшествует тщательный сбор анамнеза, клинический осмотри ребенка, функциональные исследования, рентгенологическое исследование органов грудной клетки (по показаниям — томография), исследование периферической крови, биохимический анализ сыворотки крови, анализ мочи.
При установлении диагноза ЛГМ и установлении гистологического варианта болезни вторым этапом обследования ребенка является определение степени распространенности опухолевого процесса (определение стадии заболевания).
Клиническая стадия устанавливается один раз перед назначением лечения на основании проведения комплекса диагностических исследований.
При 1 стадии поражена только одна лимфатическая область или единичный участок вне лимфатических структур (1Е). К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, тимус, миндалины, кольцо Вальдейера, аппендикс, Пейеровы бляшки.
Ко 2 стадии относят поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы и/или локализованное поражение внелимфатического участка или органа с той же стороны диафрагмы (2Е).
При 3 стадии поражение лимфатических узлов регистрируется по обе стороны диафрагмы и может сопровождаться локализованным поражением внелимфатического органа (ЗЕ), или поражением селезенки (3S), или тем и другим (3ES).
К 4 стадии относят диффузное или диссеминированное поражение одного или более внелимфатических органов с поражением (или без поражения) лимфатических структур. Крайне желательно гистологическое подтверждение поражения печени и костного мозга.
Гистологическое подтверждение поражения органов и тканей обозначается следующими символами: n(+) — внутрибрюшные и забрюшинные лимфатические узлы, Н(+) — печень, S(+) — селезенка, L(+), М(+) — костный мозг, Р(+) — плевра, 0(+) — кости, D(+) — кожа.
При отсутствии или наличии симптомов интоксикации (общие симптомы) выделяют подстадии А и В. Общими симптомами являются: потеря массы тела до 10% и более в течение 6 мес., лихорадка с температурой выше 38°С, проливные поты.
Имеет большое практическое значение оценка «биологической активности» процесса. При этом используются 5 показателей: 1) СОЭ свыше 30 мм/час; 2) гаптоглобин свыше 1,5 г/л; 3) церулоплазмин свыше 185 ед./л; 4) альфа-2-глобулин свыше 10,0 г/л; 5) фибриноген свыше 4,0 г/л. Увеличение двух и более показателей оценивается под-стадией «b», отсутствие увеличения показателей — подстадией «а».
Кроме того, в педиатрической практике используется выделение благоприятных и неблагоприятных прогностических факторов. К последним относятся: пубертатный период, массивное поражение средостения (более 1/3 диаметра грудной клетки), размеры лимфатических узлов более 5 см в диаметре, число зон поражения лимфатической системы более 5, ускоренная СОЭ более 50 мм/час, гистологический вариант — лимфоидное истощение.
Для выбора тактики лечения необходимо разделение больных по группам риска:
1 группа риска: больные 1—2Аа и 2Аb стадии, не имеющие неблагополучных прогностических факторов;
2 группа риска: больные 2Вb, ЗАа и ЗАb стадии, не имеющие неблагоприятных факторов;
3 группа риска: больные вне зависимости от клинической стадии, имеющие вариант «лимфоидное истощение», и все больные с 4 стадией заболевания.
До недавнего времени в определении стадии распространенности процесса широко использовалась эксплоративная (диагностическая) лапаротомия со спленэктомией, биопсией печени, почек, увеличенных лимфатических узлов в брюшной полости. Однако в настоящее время, в связи с расширением параклинических методов неинвазивной диагностики, а также в связи с применением индуктивной цикловидной полихимиотерапии при любой стадии заболевания показания к проведению данного оперативного вмешательства существенно снизились.
Основным показанием к проведению лапаротомии со спленэктомией является сохраняющаяся спленомегалия, не поддающаяся цикловой полихимиотерапии, наличие проявлений гиперспленизма, аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, не купирующиеся глюкокортикоидной терапией.
Для решения вопроса о степени распространенности ЛГМ широко применяются методы ультразвуковой и компьютерной томографии, радиоизотопные исследования (позитивная сцинтиграфия с использованием галия-67-цитрата) и др.
В настоящее время у детей, больных ЛГМ, применяется комплексное лечение, включающее химио- и лучевую терапию. Вне зависимости от гистологического варианта и стадии заболевания лечение начинается сразу после установления или верификации диагноза с индуктивной цикловой полихимиотерапии.
В детской практике наиболее часто применяются программы ЦОПП, ЦВПП, ЦОАПП. Лечение проводится в течение двух недель с двухнедельными перерывами. Программа ЦОПП включает:
1. Циклофосфан 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни цикла.
2. Винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни цикла.
3. Натулан (прокарбазин) 100 мг/м2 per os с 1-го по 14-й дни цикла.
4. Преднизолон 30 мг/м2 per os с 1-го по 14-й дни цикла. В программе ЦВПП винкристин заменен на винбластин 6 мг/м2 так же в 1-й и 8-й дни цикла, а в программе ЦОАПП увеличена доза преднизолона до 40 мг/м2 и добавлен адриамицин (или фарморубицин) в дозе 40 мг/м2 в/в в 3-й и 15-й дни цикла. В программах с применением допана препарат назначается в дозе 3 мг/м2 per os в 1 -и, 7-й и 14-й дни цикла.
Интенсивность проводимой терапии с включением противоопухолевого антибиотика антрациклинового ряда зависит от группы риска. Больным 1-й группы риска не применяют программ с данным препаратом. Больным 2-й и 3-й групп риска проводят химиотерапию с обязательным включением в программу антрациклинового антибиотика: для больных 2-й группы риска не менее чем в 3-х циклах, для больных 4-й группы риска не менее чем в 4-х циклах.
Для больных 2-й и 3-й групп риска общее число циклов индуктивной химиотерапии составляет не менее 6-ти. Существуют протоколы индуктивной терапии, при которых для больных с 1 и 2А стадиями предусмотрено проведение двух циклов, а для больных с 2В и ЗА стадиями — 4-х циклов.
Через 2—3 недели после окончания индуктивной полихимиотерапии проводится консолидирующая лучевая терапия на зоны первичного поражения в дозе 25—30 Гр. Первичные органные поражения исключаются из зоны облучения при достижении полного эффекта не позднее 3-го цикла. Показания и методика облучения органных поражений устанавливаются специальными протоколами.
Реиндуктивные мероприятия также проводятся в зависимости от стадии заболевания и группы риска: больным 1-й и 2-й групп риска циклы реиндукции не проводятся, больным 3-й группы риска проводятся реиндукционные циклы химиотерапии с исключением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда 1 раз в 1,5—2 месяца в течение 8—12 месяцев.
Больным с ЛГМ показано проведение иммунокоррегирующей терапии как в период индуктивного, так и реиндуктивного лечения.
Необходимо помнить, что интенсивная химиотерапия и проведение лучевого лечения, обеспечивающие максимальную выживаемость и выздоровление детей (даже с 4-й стадией) от ЛГМ, сопровождаются развитием различных осложнений. Эти осложнения могут наблюдаться уже во время проведения первого цикла индуктивной химиотерапии или развиваться в более поздние сроки. Чаще всего, в первые дни лечения отмечаются диспептические расстройства различной степени выраженности, что диктует необходимость проведения активной симптоматической терапии. Важным моментом в лечении является отказ от уменьшения (или отмены) доз цитостатических препаратов. Лишь развитие глубокой медикаментозной аплазии кроветворения, присоединение тяжелых вирусно-бактериальных осложнений (у детей с ЛГМ довольно часто наблюдается герпетическая инфекция) требует временного прекращения лечения. В этот период на фоне компонентной гемотрансфузионной терапии проводится активное антибактериальное, противовирусное (зоверакс, веролекс, ацикловир и т. д.), дезинтоксикационное, иммунокорригирующее лечение.
Таким образом, решающее значение в лечении лимфогранулематоза у детей придается строгому соблюдению режима и графика цикловой индуктивной полихимиотерапии и лучевого лечения. Переход от одного этапа к другому возможен только при достижении полного эффекта на каждом этапе лечебных мероприятий.
Дата добавления: 2015-04-05; просмотров: 1376;