ВОЗБУДИТЕЛЬ ТУБЕРКУЛЕЗА, СТРОЕНИЕ, ИЗМЕНЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА 3 страница
3. Промежуточная ареактивная форма — хронический распространенный фиброзно-кавернозный туберкулез, туберкулезная лимфоаденопатия, осложнения образованием свищей. ГЗТ положительна примерно в 5%, РР — в 15%, CP — в 80% случаев, ПМЛ положительна очень редко, гуморальные антитела против PPD определяются почти в 100% случаев, микобактерии в мокроте выявляются в большинстве случаев, а в тканях — всегда, реакция плазматических клеток выраженная, а в паракортикальных зонах слабая. Эффективное излечение удается только в 30% случаев.
4. Ареактивная форма — острый милиарный туберкулез. Все виды туберкулиновых реакций отрицательные, как и ПМЛ, гуморальные антитела к PPD и микобактерии в мокроте и тканях обнаруживаются в 100% случаев, реакция плазматических клеток слабая, а в паракортикальных зонах отсутствует. Антибактериальное лечение неэффективно.
Хотя эта классификация в принципе отражает соотношение разных клинических, морфологических, микробиологических и иммунологических параметров, однако значительное число случаев туберкулеза в нее не укладывается. М. М. Авербах и соавт. (1990) на основании анализа результатов собственных исследований и данных литературы суммировали (разумеется, условно) спектр нарушений иммунитета при туберкулезе (табл. 2.1)
Изучение иммунологического статуса больных туберкулезом необходимо для решения ряда практических задач: 1) диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза; 2) выявления нару-
Таблица 2.1. Характеристика нарушений иммунологической реактивности у больных и влияние этих нарушений на течение туберкулезного процесса
Иммунологическая характеристика
Клинический статус
1. Отсутствие изменения соотношения Т- и В-лимфоцитов, Тх/Тс и нарушений функции Т- и В-клеток (по их реакции иа ми-тогеиы, кожным пробам, уровню иммуноглобулинов) . Выраженная кожная ГЗТ и реакции in vitro на антигены микобактерии, противотуберкулезные антитела определяются в разных титрах. Уровень комплемента (С) в норме, число и функция нейтрофилов и макрофагов не изменены
2. Умеренные нарушения специфического клеточного иммунитета (подавление реакции in vitro иа фоне сниженной или отсутствия кожной ГЗТ на антигены микобактерии). Уровень противотуберкулезных антител может быть высоким или средним. Число Т-лимфоцитов и их функция умеренно снижены, число В-лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов в норме или повышены. Функция макрофагов в норме или нарушена умеренно. Уровень С и число нейтрофилов в норме
3. а) выраженная супрессия Т-системы главным образом за счет Тх, соотношение Тх/Тс увеличено в сторону Тс. Функция Т-клеток существенно нарушена. На этом фоне специфический клеточный иммунитет может быть подавлен в большей или меньшей степени
б) выраженная депрессия специфическо-
го клеточного иммунитета (туберкули-
новая анергия, определяемая in vivo и
in vitro). На этом фоне изложенные вы-
ше (За) изменения Т-системы могут
быть выражены в большей или меньшей
степени
в) то же, что 36, плюс носительство DR2.
Во всех подгруппах пункта 3 состояние
В-системы может варьировать, могут оп-
ределяться (или нет) макрофаги-супрес-
соры. Уровень С и число нейтрофилов
нарушаются редко
Чаще первичный ограниченный туберкулез у детей. Ограниченные формы (инфильтративный и очаговый туберкулез легких) у взрослых. Излечение практически в 100% случаев
Чаще относительно неблагоприятное течение инфильтративного или очагового туберкулеза, диссеминиро-ванный (ограниченный) туберкулез (у детей и взрослых), кавернозный и ограниченный фиброзно-кавернозный туберкулез. Но в конечном итоге удается практически во всех случаях добиться излечения
Неблагоприятное течение впервые выявленного и хронического туберкулеза у детей и взрослых. Плохая эффективность химиотерапии и необходимость иммунокоррекции
То же
Особенно неблагоприятное течение туберкулеза и устойчивость к химиотерапии даже при иммунокоррекции. Положительный эффект лечения временный и достигается не всегда
шений иммунитета, контроля за эффективностью лечения и прогноза заболевания; 3) определения показаний для применения иммуно-корректоров и контроля за их эффектом. В частности, показано [Литвинов В. И. и др., 1976; ПахомовА. М,, 1983], что наличие нарушений Т-клеточного и специфического клеточного противотуберкулезного иммунитета повышает риск развития послеоперационных осложнений, существенно увеличивает число случаев перехода впервые выявленного инфильтративного туберкулеза в хронический фиброзно-кавернозный туберкулез. Установлено, что носительство Н1А-ОЯ2-антигена служит плохим прогностическим признаком: у таких впервые выявленных больных эффективность химиотерапии низкая, а процент перехода впервые выявленного очагового или инфильтративного процесса в фиброзно-кавернозный — высокий [Поспелов Л. Е. и др., 1987].
Иммунологические исследования в клинике при туберкулезе используются не только для выявления нарушений иммунитета и соответственно прогноза заболевания. Они, в частности, служат для определения эффективности лечения по восстановлению иммунологической реактивности (наряду с улучшением клинического статуса) [ХоменкоА. Г. и др., 1976, 1982]. Кроме того, результаты таких исследований служат основанием для назначения иммунокорриги-рующих средств. Учитывая, что в клинической картине туберкулеза доминируют нарушения Т-клеточного иммунитета, при этом заболевании чаще всего назначают Т-клеточные иммуностимуляторы, такие как диуцифон, тактивин, тимозин, тимостимулин, тималин и др. Эффективность использования этих препаратов продемонстрирована многократно в эксперименте и клинике. При применении иммунокорригирующих препаратов всегда необходимо помнить, что эти средства действуют в первую очередь на иммунитет и критерии для их назначения должны быть иммунологическими — наличие нарушений в соответствующих звеньях иммунитета.
И наконец, вероятно, не менее важная практическая проблема — иммунодиагностика туберкулеза. Эта проблема существует, во-первых, потому, что известен целый ряд заболеваний, имеющих сходную с туберкулезом клинико-рентгенологическую симптоматику, во-вторых, вакцинация BCG, а также инфицирование атипичными ми-кобактериями, а возможно, и другими микроорганизмами, имеющими перекрестные антигены с микобактериями — возбудителями туберкулеза, затрудняют изучение иммунного ответа на антигены микобактерии туберкулеза. Наиболее широко применяемая для диагностики туберкулеза туберкулиновая проба в настоящее время мало пригодна для дифференциальной диагностики в силу указанных выше причин и низкой специфичности и активности препарата, с которым ставится эта проба, — туберкулина (PPD).
Возможно несколько подходов для решения этой сложной проблемы. Например, Е. Ф. Чернушенко и соавт. (1976, 1982) проводят дифференциальную диагностику туберкулеза и других болезней легких на основании результатов изучения соотношения специфического иммунитета и неспецифической реактивности. М. М. Авербах и соавт, (1982, 1986) для этого исследуют состояние Т- и В-кле-точного иммунитета, специфического клеточного и гуморального иммунитета и дополнительных факторов иммунитета (комплемент, фагоциты). Диагностика в этих случаях основывается на совокупности полученных данных. Однако идеальным было бы создание какого-либо специфического (для туберкулеза) теста, который по возможности давал бы 100% положительных результатов у больных туберкулезом (чувствительность) и 100% отрицательных результатов у больных с другой патологией и здоровых лиц, в том числе инфицированных атипичными микобактериями и вакцинированных БЦЖ (специфичность). Решение этой проблемы затрудняется тем, что для такой диагностики нужны антитела, реагирующие с уникальными антигенными детерминантами, а также антигены, реагирующие с такими антителами либо выявляющие ГЗТ, направленную против уникальных детерминант. Необходимо также применение высокочувствительных методов, поскольку такие антигены и антитела часто имеют низкую активность. Серологические тесты в этом отношении предпочтительней, чем тесты клеточного иммунитета in vitro, так как хотя антитела не играют защитной роли при туберкулезе, но они, как правило, синтезируются и стало быть присутствуют в крови, а их специфичность определения выше, чем ГЗТ [КнорингБ. Е. и др., 1985; DhandR., 1986].
В настоящее время имеются высокочувствительные и воспроизводимые микротесты определения антител с автоматизированным и компьютерным учетом результатов (РИА, ИФА). Для получения высокоспецифических реагентов существует несколько подходов: физические и химические методы фракционирования, получение мо-ноклональных антител, выделение с помощью последних антигенов узкой специфичности, получение «генно-инженерных» белков и синтетических антигенов [Литвинов В. И. и др., 1988; Raheman S. et ah, 1988; Ridell М., 1988].
Еще одним подходом в серодиагностике может быть определение различий антительного спектра сывороток — антител к разным антигенным детерминантам с помощью метода иммуноблоттинга или радиоиммунопреципитации. Получены данные о том, что у разных больных туберкулезом определяются антитела к различным антигенным компонентам комплексного микобактериального препарата [Литвинов В. И. и др., 1989].
И наконец, в будущем, вероятно, для целей иммунодиагностики будет использовано Т-клеточное клонирование, т. е. изучение Т-клеточных клонов, реагирующих на определенные антигены микобактерии.
2.2. МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ИММУНИТЕТА
Огромное число исследований посвящено изучению роли факторов неспецифической реактивности и специфического противотуберкулезного иммунитета, а также механизмов индукции различных феноменов иммунитета при туберкулезе и их взаимосвязи с резистентностью к туберкулезной инфекции. Полученные результаты позволяют сформулировать ряд общих положений.
Установлено, что антигенным компонентом микобактерии, индуцирующим и обнаруживающим ГЗТ, являются белки; полисахариды и лип иды таким действием не обладают. Вероятно, во всех работах, в которых сообщалось о роли в данном феномене небелковых препаратов, соответствующий эффект обусловлен присутствием примесей. Напротив, антителообразование могут стимулировать и выявлять самые различные компоненты микобактерии [Литвинов В. И. и др., 1989; Grange J., 1989].
Микобактерии обладают мощным адъювантным действием, что широко используется для усиления иммунного ответа на слабоим-мунногенные антигены. Основной адъювантный эффект микобактерии осуществляется за счет гликолипидов (мурамиллипептид, ди-миколат трегалозы) клеточной стенки [Masihi К. et al,, 1985].
Показано, что клеточный противотуберкулезный иммунитет, тестируемый как in vivo (туберкулиновые пробы), так и in vitro (как правило, реакция бласттрансформации), наиболее выражен в тех ситуациях, когда можно говорить о высокой (относительно) резистентности к инфекции: у иммунизированных людей и животных, на ранних стадиях вирулентной инфекции у животных и при тех моделях (например, у кроликов), когда инфекция протекает благоприятно. У человека наиболее высокий клеточный противотуберкулезный иммунитет также обнаруживается при благоприятном течении процесса, успешном его лечении и ограниченных формах заболевания.
Что касается уровня антител, то такой четкой закономерности обнаружить не удается, поскольку антитела к разным антигенам микобактерии имеют неодинаковую динамику при туберкулезном процессе, а часто природа антигена, использованного теми или иными авторами, неясна. Например, PPD (очищенный белковый дериват туберкулина) на самом деле в основном состоит из полисахаридов и полипептидов. Можно отметить также, что, вероятно, концентрация антипротеиновых антител наиболее высокая при относительно неблагоприятном течении туберкулезного процесса, а антиполисахаридных, наоборот, — при благоприятном.
Установлено, что нет полного параллелизма между «общим» состоянием Т-системы иммунитета и специфическим клеточным иммунитетом, как и состоянием В-клеточного иммунитета и уровнем противотуберкулезных антител, хотя в обоих случаях отмечаются сходные тенденции в изменении соответствующих показателей. В частности, данные о количестве иммуноглобулинов при туберкулезе противоречивы, хотя многие авторы отмечают тенденцию (часто статистически недостоверную) к увеличению уровня IgG и IgA и противотуберкулезных антител соответствующего класса при активном процессе. При наиболее тяжелом течении туберкулеза имеется подавление как Т-клеточного (вообще), так и специфического клеточного противотуберкулезного иммунитета. Однако выраженная депрессия Т-клеточного иммунитета определяется лишь в редких случаях; при очень тяжелых распространенных формах заболевания, в ситуации, напоминающей таковую при лепроматозной лепре.
Гуморальный и клеточный противотуберкулезный иммунитет часто находится как бы в конкурентных взаимоотношениях при туберкулезе, точнее, возникновение высокого антителообразования может ингибировать клеточный иммунитет — феномен иммунологического отклонения, возможно подобный иммунологическому усилению роста опухоли. Механизмы этого явления изучены недостаточно, однако, вероятно, данный феномен определяется действием Т-супрессоров.
Пока нет четких сведений о том, какие компоненты микобактерии индуцируют протективный эффект, направленный против этих микробов. Данные, полученные до последнего времени, не позволяют по крайней мере отвергнуть бытующее представление, что для проявления протективного эффекта нужно несколько антигенных детерминант (на белковых и полисахаридных молекулах), одна часть из которых уникальна, а другая часть является перекрестной с другими микобактериями, а возможно, и рядом других микроорганизмов. При этом, вероятно, необходимо предъявление иммуноген-ных детерминант таким образом, чтобы они были переработаны и предъявлены иммунокомпетентным клеткам (Т-лимфоцитам) макрофагами.
Для проявления протективного эффекта важны адъювантное действие микобактерии и длительное персистирование иммуногенных антигенов в организме.
Большая часть имеющихся данных свидетельствует о том, что иммунные противотуберкулезные сыворотки, как и В-лимфоциты, не оказывают прямого токсического действия на микобактерии и не усиливают бактерицидную активность макрофагов против этих микроорганизмов. Однако есть отдельные работы, в которых это положение оспаривается.
В настоящее время практически не вызывает сомнения, что центральным звеном в проявлении резистентности к микобактериям являются Т-клетки, специфически сенсибилизированные к мико-бактериальным антигенам. Они адоптивно переносят способность к протективному эффекту, такой перенос не удается с помощью взвеси лимфоцитов, обработанных анти-0- или анти-Thy-l-сывороткой (антисыворотками к антигенам Т-лимфоцитов).
Вместе с тем Т-лимфоциты непосредственно не действуют на микобактерии. Эффективным звеном противотуберкулезной резистентности служат макрофаги. Только в клетках этого типа размножаются и гибнут микобактерии туберкулеза. При этом защитные системы макрофагов, небактерицидные, обеспечивают лишь инги-бицию размножения микроорганизмов. Ранее предполагалось, что за этот эффект ответственны ферменты лизосом, которые воздействуют на микроорганизмы после слияния лизосом с фагосомой. Так, Q. Myrvik и соавт. (1984), G. Frenkel и соавт. (1986) показали, что имеются существенные различия в судьбе фагосом, содержащих вирулентные и авирулентные микобактерии, поскольку только первые препятствуют их слиянию с лизосомами. Получены данные, свидетельствующие о том, что на микобактерии действуют перекиси. Так, показано повышенное высвобождение перекиси водорода альвеолярными и перитонеальными макрофагами у иммунных животных (морские свинки, мыши) в ответ на стимуляцию соответствующим видом микобактерии. Отмечено также резкое снижение содержания чувствительных к перекиси изониазидрезистентных микобактерии туберкулеза (мутантный штамм H37RV) в легких иммунных животных. Однако в экспериментах, проведенных на мышах, не удалось обнаружить зависимости между клиренсом микобактерии макрофагами и непосредственным токсическим действием перекисей на бактерии. Эти данные свидетельствуют о том, что перекиси также не являются универсальным механизмом воздействия макрофагов на микобактерии и, вероятно, этот эффект обусловлен комплексом различных факторов.
Вместе с тем следует подчеркнуть, что взаимодействие макрофагов с микроорганизмами, в том числе с микобактериями, неспецифическое и требует иммунологического усиления. Таким усиливающим фактором для макрофагов, содержащих микобактерии, являются сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые непосредственно, а скорее с помощью медиаторов (лимфокинов), стимулируют миграцию макрофагов в очаги воспаления (с помощью, в частности, факторов хемотаксиса), а также повышают фагоцитарную активность и ингибицию микобактерии внутри макрофагов. При этом действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов на макрофаги в конечном итоге также оказывается неспецифическим. Т-клетки, иммунные к микобактериям, адоптивно переносят усиление протективного эффекта против разных внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов. Такие данные получены в исследованиях, выполненных как in vivo, так и in vitro. Например, Т-клетки, иммунные к микобактериям туберкулеза, приобретают способность защищать мышей от инфицирования и нетуберкулезными микобактериями, что I. Orme и F. Collins (1986) связывают с наличием перекрестных антигенов. Однако, вероятно, более важным является неспецифическое усиление активности макрофагов.
Как отмечалось выше, противотуберкулезные антитела как непосредственно, так и при пассивном переносе, как правило, непосредственно не ингибируют размножение микобактерии и не повышают бактериостатическую активность макрофагов (хотя имеется небольшое число данных, оспаривающих это положение). Более того, синтез антипротеиновых антител, которые выступают в качестве конкурирующих факторов с клеточным иммунитетом (феномен отклонения), отрицательно сказывается на течении туберкулезной инфекции. Такая ситуация была воспроизведена в экспериментальных условиях и наблюдалась (редко) в клинической картине туберкулеза.
Элиминация Т-клеток (например, тимэктомией, облучением), а также через длительные сроки после тимэктомии или при выраженной иммунодепрессии (у животных и людей) отрицательно влияет на течение туберкулезной инфекции. Аналогично сопротивляемость к туберкулезу снижена у мышей с врожденным дефектом Т-клеток (линии nu/nu, NZB) [Авербах М. М. и др., 1980, 1984; Lefford J. etal., 1982], что подтверждает роль Т-лимфоцитов в защите от этого заболевания. Подобным же образом индукция толерантности (иммунологической ареактивности) в тех случаях, когда она затрагивает специфический Т-клеточный иммунитет и независимо от того, страдает или нет гуморальный иммунитет, также является крайне неблагоприятным фактором для взаимодействия микобактерии туберкулеза и макроорганизма [Марков А. Н., 1980].
В тех случаях, когда имеются нарушения Т-клеточного иммунитета, введение иммунокорригирующих средств (Т-активин, лева-мизол, тимозин, диуцифон и др.), действующих преимущественно на Т-клеточный иммунитет, восстанавливает нормальное функционирование Т-системы и вместе с тем оказывает положительное действие на течение туберкулезной инфекции [Хоменко И. С. и др., 1986].
Учитывая роль Т-клеточного иммунитета в сопротивляемости к туберкулезной инфекции, необходимо понять, почему развивающийся Т-клеточный иммунитет оказывается не всегда эффективным несмотря на то, что общее число Т-лимфоцитов очень редко существенно уменьшается при этой патологии. В настоящее время имеются данные, позволяющие в определенной мере вскрывать причины этого явления. В частности, показано, что при тяжелом течении туберкулеза у людей уменьшается число лимфоцитов, несущих маркеры Т-хелперов (ОКТ-4 и Т/*), и изменяется соотношение Тх/Тс в сторону последних. Используя моноклональные антитела к поверхностным маркерам Т-лимфоцитов, J. Rook и соавт. (1985) установили, что у больных активным легочным туберкулезом в IV2 раза снижено число Т- и Т4-лимфоцитов, а число В- и Т8-клеток (супрессоров) не отличается у больных и здоровых лиц. Выраженность Т4-лимфоцитопении не зависела от тяжести туберкулезного процесса и интенсивности туберкулиновых проб. Авторы считают, что Т-лимфоцитопения — это не проявление приобретенного иммунодефицита, а результат иммунодепрессии. Действительно, при туберкулезе (однако, вероятно, только при его наиболее тяжелых формах) может развиваться иммунодепрессия, в первую очередь вследствие интоксикации. М. М. Авербах и соавт. (1986), В. В. Еремеев и соавт. (1986) установили, что уменьшение числа Т-хелперов и соотношения Тх/Тс в сторону последних более существенно при прогрессирующем течении туберкулеза, а также при распространенных деструктивных формах заболевания.
Количественные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов могут определяться не только в периферической крови, но и в других органах и тканях. Так, у больных туберкулезным плевритом в плевральной полости увеличивается общее число Т-лимфоцитов, число ОКТ-4~лимфоцитов (хелперов), а также соотношение ОКТ-4/ОКТ-8 по сравнению с таковым в периферической крови. При стимуляции PPD in vitro соотношение Т4/Т8 возрастает в культурах лимфоцитов плевральной полости в большей степени, чем в периферической крови. Показано, что на PPD реагировали Т4-(но не Т8)-лимфоциты. После стимуляции PPD увеличивалось также число DR-положительных лимфоцитов [Shiratsuhi Н., Tsuynguchi Т., 1984]. Это очень важно, так как для взаимодействия лимфоцитов с макрофагами, поглотившими микобактерии, необходима экспрессия таких антигенов.
Особенно актуальным является изучение механизмов супресии иммунного ответа при туберкулезе. И у людей, и у экспериментальных животных ареактивность (или гипореактивность) к мико-бактериальным антигенам ассоциируется, по-видимому, с активностью клеток-супрессоров. При этом обнаружены 2 типа супрессоров: Т-клетки — Tj+OKT8+ (у человека), Lytl+2+ (у мышей) и макро-фаги-супрессоры. Механизмы супрессии хорошо изучены при системном (внутривенном) введении вакцинного штамма мышам. Показано, что в разных ситуациях могут стимулироваться антиген-специфические и антигеннеспецифические механизмы супрессии, опосредованные соответствующими супрессорными медиаторами, которые влияют на синтез и рецепцию интерлейкинов (ИЛ) [Campa М. et al, 1984; ColizziV. et al, 1985].
Одним из посредников активации лимфоцитов в реакции на митогены (как специфической, так и неспецифической) является ИЛ-2. В этом плане представляют интерес исследования Z. Toossi и соавт. (1986). Показано, что лимфоциты больных туберкулезом («свежевыявленным») в ответ на стимуляцию PPD вырабатывали ИЛ-2 на 81,2% меньше, чем лимфоциты здоровых туберкулинпо-ложительных доноров. У этих больных в 3 раза была снижена пролиферативная реакция на PPD в культурах лимфоцитов. Вместе с тем в таких культурах не содержались супрессивные факторы. Однако макрофаги были частично или полностью (у разных больных) ответственны за снижение синтеза ИЛ-2 и бластогенеза в культурах с PPD (макрофаги больных, в частности, подавляли синтез ИЛ-2 в культурах лимфоцитов здоровых людей). Экзогенный ИЛ-2 усиливает пролиферацию лимфоцитов как в присутствии PPD, так и без него. С помощью моноклональных антител было обнаружено снижение числа рецепторов для ИЛ-2 на лимфоцитах периферической крови больных. Следовательно, в данном случае супрессорный эффект был обусловлен как действием макрофагов-супрессоров, так и снижением реакции лимфоцитов на ИЛ-2. Все эти данные в целом свидетельствуют о том, что супрессия иммунного ответа при туберкулезе является сложным процессом, в котором участвуют макрофаги и Т-лимфоциты (вероятно, и В-лимфоциты, и иммунные комплексы), действующие в разных ситуациях на различные этапы иммуногенеза.
Интенсивно исследовалась роль в защите от туберкулеза «местных» факторов бронхиального эпителия, альвеол, так называемого сурфактанта. Имеются сведения (противоречивые) об определенном значении альвеолярных макрофагов и секреторного IgA, в одних работах отмечается дефект этих систем у больных туберкулезом, в других, наоборот, мобилизация данных защитных факторов в брон-хоальвеолярном содержимом. То же самое относится и к соотношению в бронхоальвеолярном содержимом Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов, к содержанию и роли опсонизирующих факторов (компонентов комплемента, IgG). Получены новые данные, в частности, о значении местных факторов супрессии противотуберкулезного иммунитета [Мороз А. М и др., 1990]. Учитывая, что заражение туберкулезом в естественных условиях происходит, как правило, аэрогенным путем, изучение тех защитных факторов (особенно выявление их дефекта), которые первыми контактируют с ннфектом, представляется весьма важным. В этом плане наши знания пока менее совершенны, чем соответствующие представления о роли «местного» иммунитета, например, при кишечных инфекциях. Однако надо учитывать, что все защитные элементы, обнаруживаемые в бронхоальвеолярном содержимом, попадают туда из циркуляции (Т- и В-лимфоциты, и макрофаги, и иммуноглобулины, и компоненты комплемента). Кроме того, их количественная оценка затруднена, особенно у человека.
Считалось, что при туберкулезе существенную роль играет замедленная аллергия (ГЗТ), которую оценивали по кожным туберкулиновым пробам. Однако было показано, что кожная ГЗТ является одним из феноменов Т-клеточного иммунитета. Ранее предполагалось, что ГЗТ лежит в основе образования казеоза в туберкулезных очагах (другие исследователи считали, что немедленная гиперчувствительность). Однако более вероятно, что казеоз образуется в результате воздействия ферментов макрофагов, скапливающихся в очагах туберкулезных поражений. Многие авторы пытались разделить ГЗТ (оцениваемую по кожным пробам) и иммунитет (так называли повышение резистентности к туберкулезу). Такие попытки, осуществляемые с помощью десенсибилизации туберкулином или путем поиска фракций микобактерии, индуцировавших один из этих феноменов (без другого), чаще оказывались безуспешными.
Следует отметить, что пока не найден субстрат ГЗТ, который вызывал бы (подобно тому, как это происходит при немедленной аллергии) неспецифическое повреждение клеток в результате специфического взаимодействия антител с антигенами (или иммуно-компетентными клетками), и поэтому «место» замедленной аллергии (если такая существует) при туберкулезе не определено.
Что касается немедленной аллергии, обусловленной антителами-реагинами (IgE) и иммунными комплексами, то показано, что такие реакции при туберкулезной инфекции развиваются. Так, по данным Е. Gatner и соавт. (1983), содержание IgE-антител в сыворотках крови больных туберкулезом в 17а/г раза выше, чем у здоровых доноров, однако эти антитела находятся в связанном (в иммунных комплексах) состоянии. В циркулирующих иммунных комплексах у больных туберкулезом содержатся иммуноглобулины (чаще IgG и IgA), компоненты комплемента (Clg, СЗ и С4) и антигены микобактерии. Не исключено, что в иммунных комплексах при туберкулезе могут быть обнаружены и другие антигены (тканевые, антигены других микроорганизмов у вторично инфицированных больных). Однако о том, какую роль в патогенезе туберкулеза играют эти медиаторы немедленной аллергии, пока неизвестно.
Многие годы дискутируется вопрос о том, развиваются ли при туберкулезе аутоиммунные реакции и если развиваются, то как это влияет на течение туберкулезной инфекции. Разумеется, коль скоро при данной инфекции происходит деструкция тканей и изменяется химическая структура тканевых компонентов, могут открываться детерминанты, с которыми иммунекомпетентные клетки организма в нормальных условиях не имеют контакта, то какая-то реакция иммунной системы на собственные (вероятно, измененные) ткани развивается. Учитывая сложный характер нарушений иммунитета при туберкулезе, адъювантное действие микобактерии, а также то, что толерантность «к своему» в значительной мере имеет активный характер, а не связана с элиминацией всех возможных реагирующих на «свое» клонов, вопрос о возникновении и роли аутоиммунных реакций при туберкулезе требует пересмотра.
В определении роли аутоиммунитета при туберкулезной инфекции важны данные, полученные в последнее десятилетие. Так, С. Thorns и J. Morris (1985) показали, что некоторые моноклональ-ные антитела (см. ниже) к антигенам микобактерии реагировали и с тканевыми антигенами. Подобным же образом ИЛ-2 продуцирующие Т-клеточные клоны (см. ниже), полученные слиянием клеток лимфатических узлов мышей линии С57В1/6 и мышиной миеломы, реагировали как на микобактериальные, так и тканевые (свои) антигены [Miller L, 1986].
2.3. РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ
Имеется много фактов, свидетельствующих о роли наследственности при туберкулезе у человека. Главные из них следующие. 1. Частота заболевания (конкордантность) туберкулеза у монозиготных (однояйцевых) близнецов выше, чем у дизиготных. 2. Значительно большая частота заболевания туберкулезом среди родственников больного — пробанда (больного туберкулезом, с которого начинается такой анализ), даже в тех случаях, когда родственники не находятся в семейном контакте. 3. «Накопление» числа случаев заболевания туберкулезом в семьях с близкородственными браками.
В последнее десятилетие появились данные о роли восприимчивости к туберкулезу конкретных генетических систем. При этом, естественно, в первую очередь обращалось внимание на главный комплекс гистосовместимости человека — HLA-систему, в которой (в ее DR-локусе) локализуются гены иммунного ответа. Так, показано, что имеются выраженные и статистически достоверные ассоциации ряда антигенов HLA В-локуса с туберкулезом: В8 — у канадцев, В15 — у американских негров, В35 — у китайцев, В5 — у египтян.
Дата добавления: 2015-04-25; просмотров: 974;