Физиологические понятия обмена глюкозы.

Глюкоза является важным энергетическим субстратом. Восполнение запасов глюкозы в организме возможно двумя путями: 1) приём внутрь в виде простых или сложных углеводов (например, крахмала); 2) образование из гликогена (гликогенолиз) и неуглеводистых продуктов (глюконеогенез) в печени, мышцах в случаях недостаточного пополнения запасов извне. Снижение уровня глюкозы в крови или включение её в обменные процессы осуществляется инсулином. В свою очередь секреция инсулина поджелудочной железой осуществляется пропорционально уровню гликемии. Выделение глюкозы гепатоцитами регулируется глюкагоном, катехоламинами, рядом других гормонов. Роль этих контринсулярных факторов возрастает при дефиците инсулина.

Для мозга глюкоза главнейший поставщик энергии; перебои в снабжении глюкозой мозговой ткани приводят к таким же быстрым последствиям, как и прекращение поступления кислорода. Обменные процессы в жировой ткани, печени, мышцах требуют интенсификации переноса глюкозы через мембрану с помощью инсулина. При его участии в жировой ткани из углеводов образуются триглицериды, ингибируется липаза, интенсифицируется синтез жировых кислот. В печени из глюкозы образуется гликоген, расходуемый в случаях падения запасов глюкозы в крови. Инсулин как ведущий гормон в обмене глюкозы стимулирует также синтез белка и снижает синтез кетоновых тел. В мышцах также растёт синтез гликогена и транспорт жирных кислот, аминокислот, необходимых для образования и обновления белка.

При СД из-за прекращения секреции инсулина или нарушения его действия (инсулинорезистентность, отсутствие рецепторов к инсулину и т.п.) уровень гликемии растёт. В крови повышается концентрация жирных кислот, аминокислот, продуктов неполноценного метаболизма жирных кислот – кетоновых тел. Растет уровень холестерина, липопротеинов очень низкой плотности.

В какой-то мере эти патологические сдвиги обмена глюкозы, жиров и белков при СД зависят не только от недостатка инсулина, низкой его эффективности, но и действия контринсулярного гормона поджелудочной железы-глюкогона, призванного также обеспечивать нормальный уровень глюкозы крови.

Классификация СД.

В 1999 г экспертами ВОЗ предложена уточненная этиологическая классификация гликемии, ещё раз подчеркнувшая гетерогенность этого заболевания.

1. СД 1-го типа (ранее инсулинзависимый СД)

2. СД 2-го типа (ранее инсулиннезависимый СД) с дефектом секреции инсулина или резистентностью к инсулину.

3. Другие специфические типы диабета:

3.1. генетические дефекты функции бета-клеток;

3.2. генетические дефекты действия инсулина;

3.3. болезни эндокринной части поджелудочной железы (панкреатиты);

3.4. эндокринопатии (болезнь Иценко-Кушинга, феохромоцитома, акромегалия;

3.5. диабет, вызванный химическими веществами и лекарствами;

3.6. инфекции;

3.7. генетические синдромы иногда сочетающиеся с диабетом.

4. СД у беременных.

В обозначениях СД 1-го и 2-го типа рекомендовано употреблять арабские, а не римские цифры.

Высокий процент поздних осложнений СД в виде микро- и макроангиопатий, поражения сетчатки, нервной системы, почек, что служит причиной более ранней инвалидизации и смертности, послужил причиной пересмотра лабораторных критериев диабета в сторону снижения. Доклад экспертов ВОЗ рекомендует диагностировать СД при повышении гликемии натощак до 6,1 ммоль/л (и выше), а через 2 часа после нагрузки глюкозой до 11,1 ммоль/л (в норме менее 7,8 ммоль/л). Исследование необходимо подтверждать дважды. Промежуточная концентрация 7,8-11,0 ммоль/л после нагрузки глюкозой (75 г) свидетельствует о нарушении толерантности к углеводам.

Особенности патогенеза СД 1-го типа.

Новая классификация Комитета экспертов ВОЗ исключает прилагательное «инсулинзависимый» СД 1-го типа (и соответственно «инсулиннезависимый» для СД 2-го типа) по той причине, что практические врачи часто смешивают оба типа диабета в тех случаях, когда больной ИНСД (2-й тип) получал для лечения инсулин. В классификации причин болезней Х пересмотра эти прилагательные ещё сохраняются (шифры Е 10 и Е 11). При дальнейшем изложении мы будем пользоваться подобной аббревиатурой, как синонимами.

СД 1-го типа (ИЗСД) – заболевание возникающее вследствие деструкции бета-клеток островков поджелудочной железы с абсолютным дефицитом инсулина. Разрушение бета-клеток (Б-К) обусловлено, в первую очередь, аутоиммунными процессами из-за потери толерантности к антигенам Б-К: организм человека воспринимает их, как чужеродные. Генетическая предрасположенность к ИЗСД обеспечивается несколькими генами, в т.ч. кодирующими НLA. Вирусы, некоторые химические вещества могут повреждать Б-К, изменять их антигенную структуру и провоцировать аутоиммунизацию. Цепь событий, предшествующих гибели Б-К, содержит несколько стадий и представлена следующими звеньями: генетическая предрасположенность (система НLA и диабетогенные локусы) – внешнесредовые факторы (вирусы Коксаки, эпидемического паротита, краснухи, кори, ветряной оспы, ЦМВ; токсические вещества – стрептозоцин, аллоксан, диазоксид; элементы пищи) – воспаление островков Лангерганса (инсулинит) – изменение антигенной структуры Б-К – иммунное разрушение Б-К (аутоантитела, клеточно-опосредованный иммунитет – Т–клетки-киллеры, супрессоры, моноциты).

Клиника СД 1-го типа.

Доклиническая стадия может продолжаться несколько лет и манифестирует себя только после гибели 80-95% β-клеток. Как правило, это лица молодого (до 20-30 лет) возраста. Клиническая диагностика на этой доклинической стадии трудна. Возможно исследование уровня аутоантител к Б-К у родственников (братья, сестры, близнецы) человека, уже болеющего СД.

Тест толерантности к глюкозе позволяет выявить реакцию поджелудочной железы на гипергликемию: секреция инсулина и его предшественника С – пептида.

Клинические проявления могут начинаться синдромами полиурии, полидипсии, полифагии и часто исхудания. В основе синдромов лежат нарушения углеводного, белкового и жирового обмена. Увеличение концентрации глюкозы в крови объясняется снижением скорости её перехода в гликоген (нет инсулина), процессом повышенного образования глюкозы под влиянием глюкагона из аминокислоты аланина с накоплением в крови других аминокислот с разветвлённой цепью (валин, лейцин и др). Распадаются собственные белки, больной худеет. Глюкозурия обеспечивает осмотический диурез, теряется за сутки 3-5 литров воды. Возникает жажда. Метаболические нарушения затрагивают жировой обмен. Поскольку глюкоза при дефиците инсулина не обеспечивает энергией инсулинчувствительные ткани (печень, мышцы, жировая ткань), увеличивается образование свободных жирных кислот (липолиз в жировой ткани). СЖК окисляются в печени до кетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и β-оксимаслянная кислота), которые частично утилизируются, как носители энергии мышцами, печенью, нервными клетками. Другая часть кетоновых тел может провоцировать кетоацидоз, тканевую гипоксию, а в печени превращаются в триглицериды, способствуют жировой инфильтрации. Начало ИЗСД у детей может дебютировать кетоацидозом и даже комой. При значительном диурезе с мочой теряются ионы натрия, калия, фосфаты.

Если у больного СД 1-го типа погибли ещё не все Б-К (сохранность 5-10% клеток), то заместительное лечение инсулином позволяет добиться ремиссии на несколько месяцев и даже лет. Исчезает гипергликемия, как мощный раздражитель Б-К поджелудочной железы. В условиях гипегликемии клетки становятся не чувствительными к глюкозе («глюкозотоксичность»). Экзогенный инсулин снижает уровень глюкозы и островки Лангерганса восстанавливают свою способность выделять свой инсулин, иногда частично регенерируют. Возникает ремиссия диабета («медовый месяц»), потребность в инъекциях гормона на какой-то срок может исчезнуть. Если действие вредоносных факторов продолжается (аутоантитела, вирусы), то через некоторое время (месяцы, 1-2 года) наступает полнная гибель Б-К, возникает необходимость постоянных инъекциях инсулина.

На первом этапе клинически диагностированного СД, когда ещё остаётся 5-15% сохранных Б-К, возможно осуществление профилактики СД 1-го типа. Клетки гибнут в результате аутоагрессии, цитотоксических лимфоцитов. В клинических исследованиях по профилактике СД применялись цитостатики циклоспорин А, азатиоприн, никотинамид с положительным эффектом. Чтобы предупредить синдром глюкозотоксичности, что подразумевает угнетение функции Б-К в условиях гипергликемии, или обеспечить им функциональный покой, ещё на фоне полного здоровья и нормального уровня гликемии рекомендуют раннее введение экзогенного инсулина. Лабораторным фактором риска в подобных случаях является высокий титр антител к β-клеткам, к ферменту глютаматдекарбоксилазе, участвующему в синтезе инсулина, у близких родственников заболевшего или у него самого. Высокий титр антител свидетельствует в пользу того, что какая-то часть Б-К ещё не повреждена, есть шансы на восстановление их функции. На далеко зашедших этапах ИЗСД титр антител падает, они могут не определяться (нет субстрата, на который они могут действовать).

В качестве профилактического лечебного средства с положительным эффектом применялись и антиоксиданты, в частности токоферол. Перспективным профилактическим направлением считается применение моноклональных антител к Т-лимфоцитам, конкурентов НLA-антител. Однако, на сегодняшний день любые лечебные или профилактические мероприятия не способны излечить больного СД 1-го типа.