Иммунная система при нормальном течении беременности

Локальный иммунитет

На ранних сроках беременности популяция лимфоцитов децидуальной оболочки представлена тремя основными классами клеток: CD56+-NK-клет-ками (80%), СDЗ+-Т-лимфоцитами (10%) и СD14+-макрофагами (10%) (Су­хих Г.Т., Ванько Л.В., 2003; Долгушина Н.В., Макацария А.Д., 2004). Эти клет­ки накапливаются в большом количестве в месте имплантации оплодотворен­ной яйцеклетки. Они играют важную роль в модулировании иммунного ответа матери по отношению к плаценте, определяя развитие цитотоксического хел-перного ответа 1-го типа (Тh1) или супрессивного и стимулирующего рост хел-перного ответа 2-го типа (Th2) (Raghupathy R. et al., 2001). ТЫ- и Тп2-клетки различаются по характеру цитокиновой секреции. Тh1-клетки вырабатывают такие цитокины, как ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-3, ФНО-а, -в и др. Тп2-клетки выра-

проблемы невынашивания беременности инфекционного генеза 231

батывают в основном ИЛ-3, -4, -5, -6, -9, -10, -13, -14, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ), лейкемияингибирующий фак­тор- Тh1- и Тh2-клетки находятся в постоянном антагонизме по отношению друг к другу: цитокины, выделяемые Тh1-клетками, подавляют цитокины, выделяемые Тп2-клетками, и наоборот (Ершов Ф.И., 1996; Marzi M. et al., 1996; Raghupathy R. et al., 2000).

Лимфоциты накапливаются в больших лимфоидных кластерах вблизи желез эндометрия и в виде внутриэпителиальных лимфоцитов в эпителии желез. Эти лимфоциты находятся в состоянии активации. Основной популя­цией лимфоцитов децидуальной оболочки являются NK-клетки особого фено­типа — светлые CD56+CD16-CD3-. Они имеют характерный вид больших гра­нулярных лимфоцитов (БГЛ). Количество этих клеток особенно велико в период имплантации и на ранних сроках беременности. В функциональном плане они значительно отличаются от циркулирующих Т-лимфоцитов и NK-клеток периферической крови (СDЗ-8-56+-клеток). Другими распространен­ными клетками в больших лимфоидных кластерах являются определенные субпопуляции Т-лимфоцитов. Для развития иммунологической толерантности по отношению к плоду важно поддержание оптимального количества CD8+-Т-клеток и оптимального соотношения CD4+/CD8+ для синтеза необходимо­го набора цитокинов. В норме количество CD8+ повышается, a CD4+/CD8+ снижается.

Трофобласт в зоне контакта материнской крови с фетальными тканями экспрессирует HLA-G-антиген (неклассический антиген I класса). Он обеспе­чивает выживание трофобласта в организме матери, являясь протективной молекулой против цитотоксичности NK-клеток. HLA-G-антиген является молекулой адгезии для приходящих в матку СDЗ-8+56+-БГЛ. На БГЛ имеют­ся 2 вида рецепторов: KIR (killer-inhibitor receptor) и KAR (killer-activator rece­ptor), относящиеся к суперсемейству Ig. Активация KAR-рецепторов может привести к отторжению трофобласта (King A. et al., 1997). HLA-G распознают­ся KIR-рецепторами NK-клеток, и, таким образом, цитотоксическая реакция не включается. Кроме того, трофобласт экспрессирует низкоаффинные рецеп­торы для Тh1-цитокинов (ФНО-а, ИФН-у), что снижает их цитотоксическое действие. Следствием этого является преобладание не цитотоксического (ТЫ), а гуморального (Th2) ответа в месте имплантации. Также HLA-G-антиген обладает способностью связываться с С08+-лимфоцитами с высокой степе­нью аффинности, что приводит их в состояние апоптоза. Это необходимо для элиминации излишних цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных про­тив фетальных антигенов.

Гуморальный ответ в месте имплантации (Th2) приводит к усилению про­дукции ростовых факторов, которые индуцируют пролиферацию и дифферен-цировку трофобласта, а также увеличивают синтез прогестерона (Jokhi P.P. et al., 1994). Прогестерон в больших концентрациях стимулирует местную продукцию иммуномодулирующего белка TJ6 и других плацентарных и маточных белков (Raghupathy R. et al., 2000). TJ6 постоянно присутствует на поверхности В-лим-фоцитов женщин с нормально протекающей беременностью. Мембранная форма TJ6 (mTJ6), связываясь с децидуальными NK-клетками (CD56+16-) в месте имплантации, индуцирует апоптоз этих клеток (Nichols ТС. et al., 1994).

Во время беременности в матке содержится большое количество макрофа­гов. Нарушение регуляции их функции может отрицательно отразиться на течении и исходе беременности (Hunt J.S., Robertson S.A., 1996). Децидуальные макрофаги экспрессируют на своей поверхности антигены HLA-D II класса

²32____________________________________________________________________________ Глава in

гистосовместимости, что свидетельствует об их активации. Они также секрети-руют целый ряд цитокинов, способных влиять на рост и инвазию трофобласта и функцию лимфоцитов.

Таким образом, с наступлением беременности происходит активация иммунной системы матери в области формирующегося трофобласта, особенно NK-клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов. Однако полуалло-генный плод не отторгается по причине включения широкого спектра меха­низмов, блокирующих цитолитические реакции активированных иммуноком-петентных клеток. Это происходит потому, что присутствующие на клетках трофобласта неклассические антигены гистосовместимости HLA-G способны подавлять цитотоксическую активность NK-клеток и вызывать апоптоз акти­вированных Т-лимфоцитов-киллеров. При этом активация цитотоксического звена иммунитета необходима, так как эти клетки секретируют повышенное количество цитокинов, необходимых для пролиферации и инвазии трофобла­ста. Это явление носит название иммунотрофизма.