Белки острой фазы и интерлейкины как маркеры сепсиса и системной воспалительной реакции

Реактанты острой фазы воспаления составляют важную часть системы не­специфической резистентности и иммунорегуляции и изучаются уже более полувека. Изучение белков воспаления остается актуальным, так как их значе­ния все чаще используются в клинической практике в различных областях медицины.

За последние годы достигнут большой прогресс в изучении и использова­нии белков плазмы крови, причем выделено и охарактеризовано около 100 из них. Особый интерес представляет группа так называемых БОФ, к которой относятся свыше 20 белковых компонентов плазмы крови, обладающих раз­личными физико-химическими и биологическими свойствами, но имеющих одну общую черту — все эти белки участвуют в острофазном ответе (ОФО). ОФО — это совокупность системных и местных реакций организма в ответ на тканевое повреждение, вызванное различными причинами (травма, инфекция,

98 Глава II

воспаление, злокачественное новообразование и пр.). В силу своей универ­сальности ОФО сопровождает различные по своей этиологии и патогенезу заболевания (воспалительные, онкологические, инфекционные и др.). В связи с этим БОФ, концентрация которых увеличивается в начале ОФО, а затем изменяется, отражая течение заболевания, рассматривают как возможные мар­керы этих заболеваний, позволяющие судить об активности и стадии болезни, а в динамике - оценить эффективность терапии и прогноз исхода заболеваний.

Группа БОФ формировалась эмпирически, на основе включения в нее тех белков, концентрация которых изменяется при воспалительной реакции. Белки, концентрация которых повышается более чем на 25%, были названы позитивными, а белки, концентрация которых снижается, — негативными реактантами острой фазы воспаления.

У человека позитивными являются: а_1- кислый гликопротеин (ОР), а₁антитрипсин, а₁-АХТ, гаптоглобин, церулоплазмин, фибриноген, прокаль-цитонин, СРБ, сывороточный амилоид А и сывороточный амилоид Р, тенас-цин С, ЛПС-связывающий белок, липопротеин, ряд факторов комплемента, а также многочисленные протеиназы и их ингибиторы. К числу негативных реактантов относят преальбумин, альбумин, трансферрин, слезный липока-лин, фибронектин, ретинолсвязывающий белок, липопротеины низкой и очень низкой плотности. В острой фазе воспаления их уровень в плазме снижа­ется (Назаров П.Г., 2001).

Основными продуцентами сывороточных БОФ являются гепатоциты. Их ответ на цитокины характеризуется усилением продукции позитивных и сни­жением продукции негативных реактантов острой фазы.

Универсальными индукторами реакций острой фазы воспаления являются микробные продукты, и среди них — ЛПС грамотрицательных бактерий. Эндо­генными медиаторами влияния ЛПС служат цитокины. Цитокин — это веще­ство белковой природы местного действия, которое позволяет осуществлять межклеточные взаимодействия, регулируя рост, развитие и дифференцировку клеток. Печеночные гены БОФ воспаления подразделяют на два класса, в зави­симости от того, какие цитокины являются их основными индукторами. Гены класса 1 регулируются ИЛ-1 или ФНО. Для класса 2 основными активаторами являются ИЛ-6 и глюкокортикоиды.

ИЛ-1 синтезируется различными типами клеток в ответ на проникновение инфекционных агентов и повреждение тканей. Его индукторами являются ЛПС, вирусы, многие цитокины, фагоцитоз, токсины бактерий (стрептоли-зин О), мембранный липопротеин микоплазм, травма. Одно из главных свойств ИЛ-1 заключается в его способности стимулировать активность мно­гих типов лейкоцитов и лимфоцитов в ходе воспаления и иммунного ответа. ИЛ-1 активирует Т-, В-, NK-клетки и полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ), стимулирует дегрануляцию эозинофилов, усиливает экспрессию контактных молекул на клетках эндотелия, активирует нервные клетки, адипоциты, хон-дроциты, остеокласты, фибробласты, тимоциты, р-клетки поджелудочной железы, а также гепатоциты, в которых индуцируется синтез БОФ (Curfs J.H., MeisJ.E, 1997).

Функции ИЛ-6 многочисленны и разнообразны. Он был описан как ИФН-2в, так как продуцируется зараженными вирусом клетками линий фибробластов и обладает слабой противовирусной активностью. ИЛ-6 является эндогенным пирогеном и опосредует пирогенный эффект ЛПС и ИЛ-1в. ИЛ-6 необходим для дифференцировки В-лимфоцитов в lg-секретирующие плазматические клетки, он активирует пролиферацию гематопоэтических предшественников и созрева-

Роль инфекции и факторов реактивности организма в клинике, диагностике и лечении

наиболее часто встречающихся воспалительных заболеваний женских половых органов 99

ние мегакариоцитов, индуцирует дифференцировку В-лимфоцитов, играет решающую роль в образовании В-клеток, синтезирующих IgA. ИЛ-6 является аутокринным ростовым фактором для миелом и усиливает рост этих опухолей.

Высокая продукция ИЛ-6 характерна для множественного миеломатоза, причем уровень его в сыворотке больных отражает тяжесть заболевания и кор­релирует с уровнем легких цепей Ig в моче (Duvillard L. et al., 1995).

ИЛ-6 играет важную роль в регуляции неспецифических защитных и иммунных реакций организма, так как ускоряет созревание нейтрофилов, мак­рофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров и стимули­рует их активность.

ИЛ-6 стимулирует образование АКТГ в гипофизе и индуцирует или усили­вает продукцию ИЛ-1. ИЛ-6 ингибирует обмен веществ и способствует нару­шению питания при инфекционных заболеваниях и хронических воспалитель­ных процессах, подавляет обмен железа и отвечает за развитие анемии в послеоперационном периоде и при хронических воспалительных заболева­ниях, ингибирует рост кишечного эпителия и сокращение гладких мышц сосу­дов (за счет повышения синтеза цАМФ) (Heinrich P.C. et al., 1995). Повышен­ная продукция ИЛ-6 характерна для многих заболеваний, таких как ревматоид­ный артрит, болезнь Кастельмана, мезангиальный пролиферативный гломеру-лонефрит, аутоиммунные заболевания.

Однако наиболее важным свойством ИЛ-6 является способность индуци­ровать реакции острой фазы воспаления, в частности синтез печенью реактан-тов острой фазы воспаления в ответ на такие стимулы, как травма, инфекция, ожоги (Назаров П.Г., 2001).

Реактанты острой фазы воспаления, имеющие наибольшее клиническое

значение

Прокальцитонин

Среди новейших биомаркеров сепсиса прокальцитонин обладает наиболее высокой диагностической точностью. Он является предшественником гормо­на кальцитонина; вырабатывается несколькими типами клеток различных органов под влиянием провоспалительных стимуляторов, в частности бакте­риальных эндотоксинов и провоспалительных цитокинов. Прокальцитонин обладает свойствами химического аттрактанта для лейкоцитов и модулирует образование оксида азота эндотелиальными клетками. При системном инфек­ционном поражении уровень прокальцитонина возрастает в течение 6—12 ч и может служить ранним диагностическим критерием сепсиса и системной воспалительной реакции. Динамика уровня прокальцитонина в плазме дает информацию об эффективности терапии заболевания и позволяет прогнозиро­вать исход сепсиса.

Вирусные инфекции, местные инфекции, аллергические состояния, аутоим­мунные заболевания и реакции отторжения трансплантата обычно не приводят к повышению концентрации прокальцитонина. Повышенные его значения сви­детельствуют о бактериальной инфекции с системной реакцией.

Орозомукоид

а₁-кислый гликопротеин, или ОР, изучался начиная с конца прошлого века, но был выделен, охарактеризован и получил название как индивидуаль­ный белок в 50-60-х годах нашего столетия (Baltz M. et al., 1982).

OP — это гликопротеин, относящийся к группе а |-глобулинов плазмы крови, член мультигенного семейства липокалинов — транспортных белков, переносящих малые гидрофобные молекулы (Назаров П.Г., 2001). Связывает гистамин и некоторые лекарства (Chachaj W, Bartecka Z., Malolepszy J., 1980).

100 Глава II

Синтезируется в печени. Присутствует в нормальной плазме человека в концен­трации около 1 мг/мл. Реактант острой фазы воспалеия. Его содержание в крови возрастает в острой фазе воспаления в 50—60 раз. При воспалительных заболеваниях уровни ОР, как правило, коррелируют с уровнями других пози­тивных реактантов острой фазы — СРБ, гаптоглобина, а₁-антитрипсина, сыво­роточного липопротеина (Ledue T. et al., 1993).

Гаптоглобин

Гаптоглобин представляет собой а₂-гликопротеин плазмы крови, наиболее характерным свойством которого является способность образовывать с гемо­глобином трудно диссоциирующий комплекс. Гаптоглобин необратимо соеди­няется со свободным гемоглобином плазмы, предотвращая потерю железа через почки и защищая их от повреждающего действия гемоглобина. Последний, будучи связанным с гаптоглобином, доступен действию расщепляющих фер­ментов. Кроме того, гаптоглобин обладает некоторым сродством к лигандам сериновых протеаз. Сывороточный уровень гаптоглобина повышается у боль­ных воспалительными и онкологическими заболеваниями, обычно в 2—3 раза (Назаров П.Г., 2001). Синтезируется в печени и секретируется в плазму. Печень эмбрионов не синтезирует гаптоглобин, синтез белка начинается после рожде­ния (Назаров П.Г., 2001).

Характер влияния гаптоглобина на функции лейкоцитов свидетельствует о его противовоспалительной активности. Гаптоглобин ингибирует метаболизм нейтрофилов (Oh S., Pavlotsky N., 1990), снижает реакцию моноцитов на хемо-аттрактанты, угнетает пролиферативный ответ мононуклеаров крови человека in vitro на митогены (Samak R., Israel L., 1992) и подавляет продукцию антител.

Таким образом, на основании представленных данных можно сделать вывод о целесообразности использования БОФ в клинической практике для быстрой и точной диагностики сепсиса и других состояний, приводящих к повышению уровня данных компонентов плазмы крови.