Заболевания щитовидной железы и патология репродуктивной системы

В системе периферических эндокринных органов щитовидная железа наряду с яичниками и надпочечниками играет важную роль в функционировании репродуктивной системы женщин. Различ­ные формы патологии щитовидной железы (ЩЖ) могут быть при­чиной нарушений полового созревания, первичной и вторичной аменореи, ановуляторных циклов, невынашивания беременнос­ти и бесплодия. Влияние ЩЖ на репродуктивную систему реали­зуется как через периферические эндокринные железы (гонады и надпочечники), так и через центральные структуры (нейротрансмиттерную и гипоталамо-гипофизарную системы). Повышенное или пониженное содержание тиреоидных гормонов изменяет процессы стероидогенеза, воздействуя непосредственно на гонады, а также через гипоталамо-гипофизарную систему, нарушая тем самым механизм их взаимоотношений, прежде всего принцип от­рицательной обратной связи. Влияние тиреоидной патологии на менструальную и репродуктивную функции объясняется и мета­болическими нарушениями (особенно снижением обменных процессов при гипотиреозе), которые изменяют чувствительность рецепторных систем к гормональным воздействиям на различ­ных уровнях регуляции. Особая разновидность патологии менст­руальной и репродуктивной функций при гипофункции ЩЖ из­вестна под названием вторичной галактореи-аменореи. При заболеваниях ЩЖ с нарушением тиреотропной функции гипо­физа изменяется продукция и синхронность выброса тиролиберина одного из регуляторов пульсаторного выделения гонадолиберинов. Таким образом, четко определяется многосторонний механизм влияния патологии ЩЖ на менструальную и репродук­тивную функции женщин. Наряду с этим имеются различия в нарушениях репродуктивной системы в зависимости от формы па­тологии щитовидной железы. Различают снижение ее функции (гипотиреоз), повышение (гипертиреоз) и различные формы тиреоидитов (острые, подострые, хронические, лимфоидные и ауто­иммунные) с различным функциональным состоянием ЩЖ.

Гипотиреозв клинических вариантах описан под названием микседемы и кретинизма. Это разновидности глубокой патологии ЩЖ с выраженными нарушениями менструальной и генератив­ной функций, которые легко устанавливаются. В акушерско-гинекологической практике особую значимость имеют субклиничес­кие формы этой патологии. Гипотиреоз может быть первичным (врожденным и приобретенным — после оперативных вмеша­тельств на ЩЖ) и вторичным церебрально-гипофизарного про­исхождения. Первичный гипотиреоз развивается в связи с гипо­плазией ЩЖ (врожденного генеза, в том числе обусловленной генетическими дефектами ферментных систем), аутоиммунны­ми нарушениями, недостатком йода, поражением радиоактивным йодом, передозировкой тиреостатиками и воспалением (тиреоидиты). В настоящее время спонтанный гипотиреоз чаще связывается с аутоиммунными поражениями ЩЖ. На территории Рес­публики Беларусь в последние годы его частота возросла в десятки раз. Вторичный гипотиреоз обычно является следствием воспали­тельных процессов гипоталамуса с нарушением продукции и пуль­сации тиролиберина или гипофиза с дисинхронозом синтеза и выделения ТТГ. Существенных клинических различий между пер­вичным и вторичным гипотиреозом нет. Средние и тяжелые фор­мы его характеризуются рядом симптомов и синдромов (обменно-гипотермический с нарушением терморегуляции и снижением толерантности к холоду, кожные и отечные изменения, гипото­ния и брадикардия, церебральные нарушения — ухудшение памя­ти, сонливость, апатия и др.). В диагностике наряду с клинической картиной важное значение имеют гормональные (повышение ТТГ, снижение Т₃ и Т₄) и биохимические (гипергликемия, гиперхолестеринемия) сдвиги, а проба с тиролиберином позволяет отдиф­ференцировать первичный гипотиреоз от вторичного. При пер­вичном гипотиреозе отмечается патология менструальной функции (более 50%), в том числе аменорея (10%). При врожден­ном гипотиреозе нарушается половое созревание, чаще задержи­вается формирование вторичных половых признаков, имеет мес­то первичная аменорея (синдром Ван-Вика—Россе—Геннеса). При гипотиреозе, развившемся в половозрелом возрасте, наблюдаются ановуляторные циклы, вторичная аменорея, бесплодие или не­вынашивание беременности. Патология генеративной системы при гипотиреозе чаще всего проявляется гиперпролактинемией, которая является следствием изменений нейротрансмиттерных механизмов, особенно уровня дофамина, являющегося ингиби­тором биосинтеза пролактина. Сдвиг пролактинингибирующих механизмов приводит к повышенной продукции пролактина, при которой нарушаются гонадотропная функция гипофиза и процес­сы стероидогенеза. Если у больных с гипотиреозом и возникает беременность, то это чревато неполноценным развитием плода, формированием пороков и снижением умственного развития у детей, а частота этого коррелирует со степенью тяжести болезни.

Таким образом, при гипотиреозе патология фертильности чаще обусловлена повреждением многих структур регуляции: повышен­ная секреция тиролиберина гипоталамусом способствует гипер­плазии лактофоров гипофиза и развитию гиперпролактинемии, а это приводит к нарушению гонадотропной функции гипофиза и снижению стероидогенеза, следствием чего является ановуляция, гиполютеинизм или аменорея. Связывается это со сходством хими­ческого строения гликопротеиновых тропных гормонов гипофиза (ЛГ, ФСГ, ТТГ) и с эмбриологической общностью происхождения ЩЖ (из фарингеальной структуры) и аденогипофиза (из буккального эпителия). Выраженность же гиперпролактинемии в большей степени зависит от недостаточности торможения функции лакто­форов гипофиза ингибирующим фактором (дофамином). Непосредственной причиной ановуляции или аменореи является нару­шение нейротрансмиттерного дофаминергического контроля продукции и секреции люлиберина гипоталамусом, а гиперпролактинемия является их следствием и сопровождается галактореей. В процессе прогрессировать гипотиреоза могут развиваться вто­ричные пролактиномы, а избыток пролактина приводит к наруше­нию фолликулогенеза, атрофии, аменорее и бесплодию. Указанный ранее синдром Ван-Вика—Россе—Геннеса связан еще и с повыше­нием уровня АКТГ, что предполагает аутоиммунный генез болезни.

Тиреотоксикозтакже часто (20—50%) сопровождается наруше­ниями менструальной функции, в том числе и аменореей (6—8%). При тиреотоксикозе повышено содержание Т₃ и Т₄, что сопровожда­ется увеличением ФСГ и особенно ЛГ, а это подавляет овуляторный пик гормонов вследствие нарушения чувствительности гонад к тропным гормонам и вызывает ановуляцию, бесплодие или аменорею. В целом, если при гипотиреозе отмечается снижение уровня гонадотропных гормонов с последующим уменьшением количества по­ловых стероидных гормонов и атрофическими изменениями эндометрия, то при гипертиреозе имеет место повышение гонадотропинов (особенно ЛГ) с активацией стероидогенеза. Однако при гиперчувствительности гипофиза к гонадолиберинам отмечается резистентность яичников к гонадотропным гормонам, с чем и свя­зываются нарушения репродуктивной функции и аменорея. Для тиреотоксикоза также характерна и гиперпролактинемия, выражен­ность которой коррелирует с тяжестью гипертиреоза.

Клинически гипертиреоз проявляется вегетососудистыми нарушениями (мобильность пульса, АД), нервно-психическими рас­стройствами (раздражительность, повышенная возбудимость, плаксивость), похуданием. При легкой форме тиреотоксикоза от­мечается тахикардия при сохранении работоспособности и отсут­ствии других изменений со стороны сердечно-сосудистой систе­мы, а также метаболических нарушений. Для средней формы тиреотоксикоза характерны учащение пульса до 100—120 в 1 мин, быстрая утомляемость и снижение работоспособности, умеренное похудание. Тиреотоксикоз тяжелой формы проявляется выраженной частотой пульса (больше 120 в 1 мин), мерцательной аритмией, по­худанием, надпочечниковой недостаточностью. Выраженность глаз­ных симптомов (Мебиуса, Грефе) и повышения сухожильных реф­лексов пропорциональны степени тяжести болезни.

Тиреоидитыразличают острые, подострые (болезнь Кервена), хронические, лимфоидные и аутоиммунные (болезнь Хашимото). Независимо от формы тиреоидита болезнь может протекать с явле­ниями гипотиреоза, гипертиреоза или с нормальной функцией ЩЖ. При острых тиреоидитах имеются симптомы воспалительного про­цесса (повышение температуры, лейкоцитоз, ускоренная СОЭ), бо­лезненность в области ЩЖ, всей шеи. Подострые тиреоидиты воз­никают после гриппа, ангины и характеризуются специфическими вирусными антителами, что связывается с аутоиммунными процес­сами в организме. Отмечаются воспалительные явления и часто при­знаки гипотиреоза. При хронических аутоиммунных тиреоидитах, обусловленных врожденными нарушениями иммунологического контроля, развиваются гиперпластические процессы в ЩЖ (струма), но с явлениями гипотиреоза. При всех формах тиреоидитов отмечаются различные нарушения менструальной функции и аме­норея, которые связаны с патологией функции ЩЖ.

Отдельно следует остановиться на аутоиммунных тиреоидитах, обусловленных радиационными воздействиями, особенно на территориях Республики Беларусь, как загрязненных радионуклида­ми, так и условно «чистых». Кроме традиционных симптомов, свой­ственных этому заболеванию, у девочек часто отмечается астеноневротический синдром, обусловленный психотравмирующей ситуацией, сложившейся после аварии на ЧАЭС. Нарушения ре­продуктивной системы и менструальной функции при этой пато­логии изучались ТА Леоновой (1988). При обследовании девочек с данной патологией отмечаются анемия, диспротеинемия, неодно­родность структуры и бугристость ЩЖ с увеличением регионар­ных лимфоузлов. Чаще у них имеет место гипофункция ЩЖ с симптомами зябкости, медлительности, сухости кожи, запоров. Изменения гомеостаза характеризовались снижением общих Т-лимфоцитов, повышением количества Т-супрессоров и иммуно­глобулинов G. Чем выше индивидуальная поглощенная щитовид­ной железой доза, тем выраженнее при аутоиммунном тиреоидите снижение абсолютных и относительных количеств Т-хелперов и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов М и фагоцитарного показате­ля. Характерно наличие высоких титров специфических антител к тиреоглобулину и микросомальному антигену тиреоцитов. У боль­ных содержание Т₃ снижено, а ТТГ и ТГ повышено

У 10—15% девочек с аутоиммунным тиреоидитом регулярные менструации не устанавливаются в течение трех лет после менархе, альгодисменорея наблюдаласьу 30—40%. У больных аутоиммунным тиреоидитом чаще, чему здоровых, отмечались и другие нарушения менструального цикла. При помощи УЗИ у них выявлены увеличен­ные в размерах яичники, нередко с кистозной дегенерацией. Парал­лельно с повышенным уровнем ТТГ у них отмечено увеличение уровня гонадотропных гормонов, индекса ЛГ: ФСГ и ПРЛ, что предполагает нарушение чувствительности рецепторного аппарата яичников. Та­ким образом, уже в пубертатный период при аутоиммунном тирео­идите (радиационного генеза) у девочек отмечаются выраженные нарушения репродуктивной системы и менструального цикла.

Диагностика патологии щитовидной железы с нарушени­ями менструального цикла основывается на клинических данных, обследовании щитовидной железы (осмотр, УЗИ, сканирование), оценке функционального состояния тиреоидно-гипофизарной си­стемы (уровни Т₃, Т₄, ТГ, ТСГ, ТТГ), биохимических показателях кро­ви (особенно уровней холестерина и сахара), проведении гормональных проб. Проба стиролиберином позволяет отдиффе­ренцировать субклиническую форму первичного гипотиреоза от вторичного. Препарат вводится внутривенно утром натощак в дозе 200 мкг (рифотироны, релефакт) в физиологическом растворе. Со­держание ТТГ И ПРЛ в плазме крови определяют до введения тиролиберина и после через 30, 60 и 120 мин. В норме у здоровых жен­щин детородного возраста подъем ТТГ и ПРЛ в 3 раза и более наблюдается уже через 30 мин после введения тиролиберина, а че­рез 120 мин их уровень возвращается к исходному. При субклини­ческой форме первичного гипотиреоза уровень ТТГ повышается в десятки раз, а возвращается к исходному после 2 ч (замедленно). При вторичном гипотиреозе после введения тиролиберина уро­вень ТТГ снижается, а концентрация ПРЛ увеличивается.

Таблица 9. Основные клинические изменения при заболеваниях щитовидной железы (дифференциальная диагностика)

Можно сделать вывод о том, что при патологии щитовидной же­лезы отмечаются следующие нарушения репродуктивной системы и менструального цикла: патологии полового созревания, гипо- и гиперменструальный синдром, первичная и вторичная аменорея, ДМК, аменорея-галакторея, функциональная и органическая гиперпролактинемия, бесплодие и невынашивание беременности (табл. 9).

Лечение патологии щитовидной железы с нарушениями менструального цикла проводится с учетом индивиду­альных особенностей, формы и степени тяжести болезни. Предусматривается лечение основного заболевания и коррекция нарушений нейроэндокринной системы регуляции менструальной и, где показано, детородной функций.

Патогенетическая терапия тиреотоксикоза основанана блокаде биосинтеза гормонов ЩЖ. С этой целью используются тиреостатики. Наиболее эффективны производные тиоурацила и меркаптоимидазола. Чаще применяется мерказолил по 10—20 мг/сут в течение 2—3 недель с последующим снижением дозы до 5—10 мг/сут и продолжением лечения до 1—2 лет. Начальные дозы препарата мо­гут быть и большими, что зависит от тяжести заболевания. Перевод на поддерживающие дозы осуществляется по достижении ремиссии. При непереносимости мерказолила или развившейся лейкопении используют дийодтирозин по 0,15 г/сут в 2—3 приема или в комби­нации с мерказолилом (курсами по 20 дней с 10-дневными переры­вами в течение 3—4 месяцев). При неэффективности такой терапии назначаются препараты органического и неорганического йода (раствор Люголя по 3—5 капель в день, антиструмин по 1—2 таблетки 2—3 раза в неделю). При тяжелых формах тиреотоксикоза применяются глюкокортикоиды (гидрокортизон по 50—100 мг/сут или пред­низолон по 5—10 мг/сут). Возможно комбинированное лечение пропилтиоурацилом (150 мг/сут) с йодидом калия и глюкокортикоидами. Целесообразно применение b-адреноблокаторов, особен­но при изменениях сердечно-сосудистой системы (анаприлин, на­чиная с 30—40 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 80 мг/сут и более). При выраженном похудании назначают перитол по 1 таблетке 2—3 раза в сутки (8—12 мг). Поскольку при тиреотоксикозе имеются нарушения показателей клеточного и гуморального звень­ев иммунитета и выявляются антитела к тиреоидным антигенам, то по их титру судят как о тяжести болезни, так и об эффективности терапии. При передозировке препаратов возможно появление симп­томов гипотиреоза. При этом показано временное прекращение лечения или снижение дозы лекарственных средств. Проводится тера­пия по нормализации менструального цикла (коррекция ДМК, аменореи). При ДМК первоначально проводится коррекция гемос­таза, при необходимости с применением гормонов. Для лечения аменореи или регуляции цикла при ДМК показана циклическая те­рапия эстрогенами с гестагенами. В случаях гиперпластических процессов эндометрия назначаются гестагены во вторую фазу цикла на 2—3 месяца. При необходимости реабилитации детородной функ­ции после нормализации менструального цикла проводится сти­муляция овуляции кломифеном по традиционной схеме.

Лечение гипотиреоза как первичного, так и вторичного принципиально одинаково и предусматривает применение тиреоидных гормонов, хотя имеются определенные отличия. Доза тиреоидных гормонов подбирается индивидуально. Широко используются L-тироксин и трийодтиронин. Применение L-тироксина основано на том, что происходит периферическое превращение Т₄ в Т₃, а с учетом его фармакокинетики препарат назначается 1 раз в сутки. При выраженном гипотиреозе L-тироксин рекомендуется по 100—200 мкг/сут. Начальная доза препарата 10—25 мкг/сут, а затем ее постепенно увеличивают. Поскольку быстрее действует трийод­тиронин, то вначале вводится комбинация тироксина с трийодтиронином (в соотношении 5:1 или 10:1) с учетом клинической кар­тины заболевания. Используются комбинированные препараты: тиреокомб (70 мкг левотироксина, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг йодида калия), тиреотом (40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиро­нина), тиреотом-форте (120 мкг и 30 мкг соответственно), три­йодтиронин (50 мкг лиотиронина), L-тироксин (50 или 100 мкг ле­вотироксина). При тяжелых формах тиреотоксикоза тиреоидные препараты комбинируют с гипокортикоидами. При врожденном гипотиреозе для нормального развития ребенка лечение начинает­ся сразу же после его рождения, лучше тироксином в среднем по 50 мкг/сут (из расчета 8 мкг/кг в сутки в возрасте 1—4 лет, 7 мкг/кг — в 4—6 лет, 6 мкг/кг — в 6—10 и 5 мкг/кг в сутки в возрасте 10—15 лет).

Для быстрейшей компенсации больных тиреоидные препара­ты сочетают с b-адреноблокаторами. Особенно осторожно малы­ми дозами с последующим увеличением должно проводиться назначение тиреоидных препаратов больным с сердечно-сосудис­тыми нарушениями. Часто тиреоидные препараты комбинируют с сердечными гликозидами и коронарорасширяющими средствами.

Нередко при первичном и особенно вторичном гипотиреозе развиваются гиперпролактинемия и галакторея-аменорея. Воз­можно даже сочетание интраселлярной опухоли гипофиза (вто­ричная аденома, из ТТГ-продуцирующих клеток) с первичным гипотиреозом. Считается, что тиролиберин является стимулято­ром секреции пролактина. Заместительная гормональная тера­пия тиреоидными гормонами при первичном гипотиреозе с галактореей-аменореей способствует прекращению галактореи, восстанавливает двухфазный менструальный цикл и приводит к наступлению беременности. Однако нередко в таких ситуациях приходится прибегать к применению парлодела (по 5—10 мг в сутки в 1—2 приема) и циклической гормональной терапии эстрогенами с гестагенами. При реабилитации генеративной функ­ции у женщин с гипотиреозом следует помнить о частых ВПР и снижении интеллекта у новорожденных от таких матерей.

Лечение больных вторичным гипотиреозом спо-мощью ТТГ и ТТГРГ не получило особого распространения из-за технических сложностей их пульсаторного введения, а также в связи с аллергическими реакциями на них и образованием антител к тиреоглобулину. Поэтому терапию женщин со вторичным гипотиреозом и нарушением менструальной функции проводят так же, как и с первичным. Показано также воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему (психотерапия, фенозепам по таб­летке, ноотропил по 1 таблетке 2 раза в день), витамины В₆, В₁₂, А, а также применение диуретиков (верошпирон по 100 мг/сут). При необходимости показана циклическая гормональная терапия эс­трогенами с гестагенами и стимуляция овуляции до восстанов­ления генеративной функции.

Передозировка тиреоидных препаратов сопровождаются явле­ниями гипертиреоза, что требует снижения их доз или времен­ного прекращения лечения.

Лечение тиреоидитов также проводится с учетом формы болезни. При острых и подострых тиреоидитах назначаются глюкокортикоиды в сочетании с салицилатами (преднизалон по 10 мг/сут в течение 1—2 месяцев, ацетилсалициловая кислота по 1,0 г 3 раза в сутки с уменьшением дозы по мере улучшения состояния). При повышенной СОЭ и обострениях болезни лечение воз­можно продолжать до 3—5 месяцев. Назначение тиреоидных гор­монов проводится по показаниям сучетом переносимости, нередко их сочетают с b-адреноблокаторами. При хронических аутоиммун­ных тиреоидитах также показаны глюкокортикоидные препараты (преднизалон по 20—40 мг/сут, дексаметазон по 2—3 мг в сутки), хотя целесообразность их применения длительное время оспари­валась. Основным методом лечения хронических аутоиммунных тиреоидитов является назначение тиреоидных препаратов. Тера­пия аутоиммунных тиреоидитов, связанных с радиационным воз­действием, предусматривает назначение тиреоидных препаратов по показаниям, иммуномодуляторов, а также циклической гормо­нальной терапии эстрогенами с прогестероном для коррекции на­рушений полового развития и менструальной функции.

При всех формах патологии щитовидной железы по показани­ям (диффузия и узловатая гиперплазия) проводится хирургичес­кое лечение.