Нейрогуморальная регуляция репродуктивной системы в периоды ее становления, функционирования и увядания

Регуляция репродуктивной функции осуществляется единой функциональной нейроэндокринной системой. Функциональная система должна обязательно включать в себя центральное — ин­тегрирующее звено и периферические (эффекторные, исполнительные) органы с различным количеством промежуточных зве­ньев (рис. 14).

Рис. 14. Регуляция репродуктивной системы по уровням (I—V).

В нейроэндокринной системе регуляции репродуктивной фун­кции выделяют пять звеньев, взаимодействующих между собой по принципу прямой и обратной отрицательной и положительной вза­имосвязи, определяемой характером сигналов, поступающих с пе­риферии. Ведущая роль в деятельности нейроэндокринных систем отводится отрицательным обратным связям. Физиология и патология менструального цикла в клиническом аспекте наиболее полно отражают состояние репродуктивной системы женщины.

Высшим уровнем регуляции репродуктивной системы являют­ся структуры, составляющие акцептор результата действия. В них воспринимается результат действия всей системы и ее интегра­ция. К структурам акцептора результата действия относятся выс­шие отделы нервной системы, миндалевидный комплекс, гиппокамп и другие гипоталамические структуры Они влияют на функцию гипоталамуса и гипофиза, причем влияние может быть стимулирующим и ингибирующим. Различные участки указанных структур стимулируют или тормозят секрецию и выброс гонадолиберинов и гонадотропинов, ускоряют или блокируют овуляцию, ускоряют или задерживают половое развитие, повышают или сни­жают сексуальность. Физиологические эффекты структур высше­го уровня регуляции осуществляются через нервные и гумораль­ные связи. Ведущее место в этих взаимосвязях отводится мозговым нейротрансмиттерам (катехоламины, серотонин, ацетилхолин, ГАМК, глютаминовая кислота, энкефалины), кото­рые идентефицированы в экстрапирамидных образованиях. Це­ребральные нейротрансмиттеры регулируют гипоталамо-гипофизарно-яичниковый уровни репродуктивной функции. Так, они определяют циркадные и цирхоральные ритмы, которые являются ведущими в функционировании всей репродуктивной системы. Эндокринный гомеостаз организма поддерживается гипоталамо-гипофизарной системой, состояние которой регулируется нейротрансмиттерами. Основными из них являются биогенные амины и энкефалины.

Биогенные амины, в частности катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и серотонин, — высокоэффективные физиологические вещества, как нейромедиаторы и гормоны ока­зывают многогранное влияние на репродуктивную систему и на все органы и системы организма в физиологических и патологи­ческих условиях.

Открытие эндогенных опиоидных пептидов (ЭОП) в середине 1970-х годов позволило значительно расширить представления о нейроэндокринной системе регуляции репродуктивной функции. Выделяют три группы ЭОП: энкефалины, эндорфины и динорфины. ЭОП имеются в различных структурах мозга, вегетативной не­рвной системы, других тканях и органах (поджелудочной железе, ЖКТ, плаценте, сердце, желчном пузыре и др.), а также в биологи­ческих жидкостях организма (плазме, амниотической, фоллику­лярной, сперме и др.). ЭОП влияют на созревание фолликула, жел­того тела, овуляцию, синтез и выброс гормонов гипоталамусом и гипофизом, а это свидетельствует об их многообразной роли в ре­гуляции репродуктивной системы и участии в формировании раз­личных ее патологических состояний. Так, с повышением уровня ЭОП связывается возникновение различных форм аменорей цен­трального генеза, синдрома поликистозных яичников, болезни Иценко—Кушинга, гирсутизма, ожирения. С помощью ингибито­ров опиоидных рецепторов (ОР) налоксона и налтрексона устра­няются угнетающие эффекты ЭОП на функцию гипофиза, овуля­цию и другие процессы генеративной функции. Установлены и многие другие эффекты ЭОП: терморегуляция (способствуют ги­пертермии) и антиноцептивное (обезболивающее) действие.

В то же время в клинической практике возможности использо­вания ЭОП с целью регуляции репродуктивной системы до настоящего времени весьма ограниченны.

В структуре высшего звена регуляции репродуктивной функции рассматривается и эпифиз как важнейший нейроэндокринный передатчик, ранее известный как ингибитор развития половой си­стемы. Метилиндолы и пептиды, содержащиеся в эпифизе, по месту их биосинтеза и физиологической роли разделяются на три группы: нейрогипофизарные (аргинин — вазопрессин, аргинин — вазотонин, окситоцин, нейрофизин), воспринимающие информа­цию от мозга; аденогипофизарные (МСГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, ПРЛ), переда­ющие информацию о состоянии регуляторной способности эн­докринной системы, собственный гормон эпифиза — мелатонин, ингибирующий уровень ЛГ и ПРЛ. Освобождается мелатонин рит­мично с учетом времени суток (больше ночью) и сезонов года (больше зимой). Установлена роль эпифиза в регуляции полового созревания, функционального состояния гипоталамуса, гипофиза и яичников, беременности, лактации, а также в развитии ряда ги­некологических заболеваний. Следовательно, эпифиз занимает важное место в нейроэндокринном гомеостазе организма.

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус, в частности его гипофизотропная зона, состоящая из нейронов вентро- и дорсомедиальных аркуатных ядер, обладаю­щих нейросекреторной активностью либеринов и статинов. Все 10 либеринов и статинов гипоталамуса участвуют в регуляции ре­продуктивной функции, взаимодействуя между собой. Особая роль при этом принадлежит люлиберину, фолиберину и пролактостатину—пролактинингибирующему фактору (ПИФ). Стимулирует­ся выработка ПРЛ тиролиберином. Главная роль в регуляции выде­ления ПРЛ принадлежит дофаминергическим структурам. Так, дофамин тормозит освобождение пролактина из лактофоров ги­пофиза, а его антагонисты (метилдофа, резерпин, аминазин) уси­ливают его выделение. Путем воздействия на адренергические струк­туры с помощью парлодела (бромкриптина) удается успешно лечить гиперпролактинемию функционального и органического генеза.

Цирхоральная нейросекреторная функция гипоталамуса, ко­торая модулируется импульсами из экстрагипоталамических структур и коры головного мозга, формируется в пубертатном возрасте и свидетельствует о зрелости нейросекреторных струк­тур гипоталамуса. Регулируя гипофизарно-яичниковую подсисте­му, она запускает генеративную функцию. Следует также отметить, что определенную роль в выделении гипоталамусом гормонов, как и нейротрансмиттеров, играет уровень эстрадиола в крови.

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции явля­ется гипофиз. В нем вырабатываются тропные гормоны перифе­рических эндокринных желез (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ, АКТГ) и другие. Гонадотропины, взаимодействуя между собой, оказывают влияние на функцию яичников. ФСГ стимулирует рост и созревание фол­ликулов, секрецию ими эстрогенов. Образование и деятельность желтого тела контролируются ЛГ и ПРЛ. ПРЛ также контролирует рост молочных желез и процесс лактации. В то же время эстроге­ны ингибируют синтез и выброс ФСГ, а прогестерон — ЛГ и ПРЛ. Таким образом, в зависимости от концентрации и соотношения половых стероидных гормонов угнетается или активируется про­дукция соответствующих тропных гормонов гипофиза.

Периферические эндокринные органы (яичники, щито­видная железа, надпочечники) представляют четвертый уровень регуляции репродуктивной функции. Главная роль в них принад­лежит яичникам.

В них происходят процессы биосинтеза стероидов и развития фолликулов. Фолликулогенез начинается в антенатальном периоде, заканчивается в постменопаузальном. Большинство фоллику­лов претерпевают атретические изменения и только часть (до 10%) проходит полный цикл развития от примордиального до преовуляторного, затем после овуляции превращается в желтое тело. До­минантный фолликул в первые дни менструального цикла имеет диаметр 2 мм, к моменту овуляции увеличивается до 20—25 мм. Количество фолликулярной жидкости к овуляции увеличивается в 100 раз и более, а клетки гранулезы — до 50 х 106 с 0,5 х 106. В фол­ликулярной жидкости резко возрастает уровень гормонов, особен­но эстрадиола и ФСГ, за счет чего отмечается пик ЛГ и происходит овуляция — разрыв базальной мембраны доминантного фоллику­ла и кровотечение из капилляров тека-клеток. Процесс овуляции совершается с участием простагландинов (F₂ и Е₂), протеолитических ферментов, окситоцина и релаксина. На процесс овуляции влияют и внешние факторы (питание, стрессовые ситуации, све­товой и температурный режимы), но главными являются половые гормоны. Повышается уровень люлиберина, затем на фоне увели­ченной секреции эстрадиола и последующего пика ЛГ при повы­шенной чувствительности гипофиза к люлиберину и происходит овуляция. Накануне ее имело место снижение уровня ПРЛ. Затем начинается следующая фаза цикла — лютеиновая, или фаза желто­го тела. Овуляция может сопровождаться кратковременными бо­лями внизу живота. Вскоре увеличиваются слизистые выделения из влагалища, происходят падение базальной температуры с повы­шением ее уже на следующий день, увеличение уровня прогесте­рона и секреторная трансформация эндометрия, а также другие изменения в различных органах и системах организма. Все это лежит в основе методов диагностики овуляции и ряда патологи­ческих состояний — тестов функциональной диагностики.

Развитие фолликулов с созреванием яйцеклетки и в последую­щем желтого тела происходит одновременно с интенсивным про­цессом биосинтеза стероидных половых гормонов — эстрогенов, прогестерона и андрогенов. В первую фазу цикла в яичнике эстра­диола секретируется 50— 100 мкг/сут, прогестерона — 2—5 мг/сут, во вторую фазу — соответственно 200—300 мкг/сут и 20— 25 мг/сут, а к моменту овуляции — 400—900 мкг/сут эстрадиола и 10—15 мг/сут прогестерона. В яичниках синтезируются и андрогены (андростендион) до 1,5 мг/сут (или 0,15 мг/сут тестостеро­на). Столько же его образуется и в надпочечниках. В меньшем ко­личестве тестостерон секретируется в яичниках и в большем — в коре надпочечников из дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата. Тестостерон путем ароматизации с по­мощью энзимов превращается в дегидротестостерон — наиболее активный андроген, количество которого в женском организме составляет 50—75 мкг/сут. Андрогены синтезируются в тека-клетках, а эстрогены — в гранулезных клетках, в том числе из андрогенов, поступающих из тека-клеток

В гранулезных клетках фолликулов образуются также ингибин. тормозящий выделение ФСГ гипофизом, белковые вещества местного действия — окситоцин и релаксин, а также простагландины. Окситоцин оказывает лютеолитическое действие на желтое тело, а релаксин — токолитическое на миометрий

Максимальная гормональная активность структур всех четырех уровней отмечается в периовуляторный период (до, во время и пос­ле овуляции). Неоднозначные, а иногда и противоречивые данные о локализации и содержании рилизинг-гормонов, как и гормонов нижерасположенных структур, свидетельствуют о том, что функ­циональное состояние всех уровней регуляции следует рассмат­ривать только в тесной взаимосвязи. Так, секреторная функция ги­поталамуса по продукции рилизинг-гормонов зависит не только от нейротрансмиттерных механизмов, но и в значительной степе­ни от информации, поступающей с периферии, об уровне цирку­лирующих в крови гормонов, от скорости их утилизации, что свя­зано с активностью инактивирующих их ферментов. Поэтому наличие в гипоталамических нейроцитах и аденоцитах гипофиза эстрогенных рецепторов (с учетом уровня эстрогенов в крови) не только влияет на продукцию гонадолиберинов, но и модулирует чувствительность к ним у гонадотропинов гипофиза. Подобным же образом уровень стероидных гормонов определяет влияние рилизинг-гормонов на идентичные аденоциты гипофиза. При де­фиците периферических гормонов клетки гипофиза становятся высокочувствительными и на аналогичную концентрацию рилизинг-гормона отвечают выбросом большого количества гонадотропинов. Нейротрансмиттерные механизмы (с учетом уровня гормонов в крови) регулируют не только функцию гипоталамуса, но и осуществляют контроль за тройными гормонами гипофиза.

Влияние надпочечников на регуляцию репродуктивной функ­ции осуществляется через гормоны коры и мозгового вещества этих желез. Кора надпочечников имеет морфологическое сход­ство с корой яичников по происхождению из мезодермальных за­чатков, что и определяет сходство их гормонов по химическому строению, а также по цикличности биосинтеза. Известно, что различные нарушения биосинтеза и метаболизма кортикостероидов приводят к патологии гормональной функции яичников и обусловливают многие гинекологические заболевания (синдром Иценко—Кушинга, склерополикистозных яичников и др.). С дру­гой стороны, всевозможные нарушения генеративной функции сопровождаются патофизиологическими изменениями коры над­почечников. Не менее очевидна роль симпатоадреналовой систе­мы в общей НЭС регуляции репродуктивной функции. С помощью катехоламинов можно воздействовать на процессы созревания фолликулов, желтого тела и овуляции.

Влиянием на адренергические структуры с помощью парлодела (бромкриптина) удается корригировать нарушения генератив­ной функции, наблюдающиеся при гиперпролактинемическом синдроме. Установлена также взаимосвязь структур регуляции функции яичников и надпочечников в гипоталамусе и гипофизе, а также через нейротрансмиттерные механизмы.

Роль щитовидной железы в регуляции репродуктивной функции отчетливо просматривается как в норме, так и особенно при ее фун­кциональных нарушениях по типу гипер- и гипотиреоза. Избыток Т₃ и Т₄ приводит к увеличению ЛГ, подавлению овуляторного пика гормонов, недостаточности лютеиновой фазы, нарушениям менст­руального цикла и бесплодию. При дефиците тиреоидных гормо­нов снижается биосинтез ФСГ и ЛГ, угнетается функция яичников со всеми дальнейшими проявлениями их недостаточности.

Патология гипофизарно-тиреоидной системы особенно отра­жается на течении беременности, развитии плода. Если выражен­ные клинические формы заболеваний щитовидной железы вызы­вают различные нарушения менструального цикла и бесплодие, то при субклинических формах наблюдаются невынашивание и другие осложнения в течении беременности и развитии плода.

Пятым уровнем регуляции репродуктивной системы являются половые органы и молочные железы женщины, а также кожа, кости и жировая ткань. В них реализуют свое действие поло­вые стероидные гормоны, в связи с чем эти органы являются орга­нами-мишенями. Клетки этих тканей и органов имеют рецепторы половых гормонов. Выделяют цитоплазменные (цитозолрецепторы) и ядерные рецепторы. Цитоплазменные рецепторы строго спе­цифичны к эстрогенам, прогестерону и тестостерону, а ядерные могут быть акцепторами (наряду со стероидными гормонами) аминопептидов, инсулина и глюкагона. Для прогестерона по рецепторному связыванию антагонистами считаются глюкокортикоиды.

Следует отметить, что, по мнению П.В Сергеева (1984,1987), первой структурой, взаимодействующей со стероидными гормо­нами в процессе реализации биологической активности на кле­точном уровне, является не цитоплазма, а цитоплазматическая мембрана клеток-мишеней, в которой также содержатся рецепто­ры стероидных гормонов.

Рецепторы к половым гормонам обнаружены во всех структу­рах репродуктивной системы и в центральной нервной системе. Содержание стероидных рецепторов и их активность в половых органах, и особенно в эндометрии, изменяются с учетом фазы цикла, т.е. зависят от уровня гормонов в крови.

Рецепторы в клетках яичников (к гонадотропинам), гипофиза (к рилизинг-гормонам) и гипоталамуса (к нейротрансмиттерам) локализуются на клеточной мембране.

Гормон-рецепторные комплексы взаимодействуют с различны­ми структурами клетки-мишени и посредством метаболических реакций проявляют конечные гормональные эффекты. Благода­ря им и совершаются многочисленные изменения в половых орга­нах и во всех структурах репродуктивной системы, которые ха­рактеризуются по периодам жизни женщины при различных физиологических и патологических состояниях.

Функционирование клеточных рецепторных систем генети­чески детерминированно, что и определяет как время полового созревания, так и продолжительность периодов жизни женщины и деятельности ее репродуктивной системы.

Характеризуя нейроэндокринную систему регуляции репро­дуктивной функции женщины, важно учитывать биоритмы (суточные, месячные, годовые, сезонные, многолетние и т.д.). Сущность сводится к тому, что колебания различных физиоло­гических процессов, в том числе и генеративной функции, раз­личаются по указанным периодам. Фазовая временная организа­ция различных функций организма обеспечивается также регуляторными органами и системами. Многие суточные рит­мы колебаний выделения гормонов связаны с деятельностью эпифиза, циркадные определяются гипоталамусом и т.д. Нару­шение привычного режима жизни при стрессовых ситуациях, резких изменениях климатических условий приводит к состоя­нию десинхроноза. Хотя эндокринные функции относятся к инертным системам, десинхронозы возможны и в них. Это мо­жет привести к различным нарушениям репродуктивной способ­ности и гинекологическим заболеваниям.

В заключение можно отметить высокую надежность и приспо­собляемость нейроэндокринной регуляции репродуктивной си­стемы к постоянно меняющимся условиям внешней среды за счет многосторонних адаптационных механизмов.