Другие эндокринные органы и гормоны

В этом разделе более кратко представлена характеристика вилочковой железы, эпифиза, поджелудочной железы, гормонов же­лудочно-кишечного тракта и гормонов, регулирующих обмен кальция.

Вилочковую железу (тимус) незаслуженно считали редук­ционной и малоактивной. И только в последние годы установле­но, что она обладает определенной гормональной активностью.

Располагается вилочковая железа за грудиной у дуги аорты. К мо­менту рождения она имеет массу 10—15 г, увеличиваясь к началу полового созревания на 30—40 г, а затем уменьшаясь (возрастная инволюция тимуса). В железе различают корковый и мозговой слои. Корковое вещество представлено малыми лимфоцитами и небольшим числом ретикулоэндотелиальных клеток. В мозговом слое выявлены скопления эпителиальных клеток — тельца Гассаля. окружающие лимфоциты и эозинофилы. Вилочковая железа служит важным источником лимфоцитов в организме.

В фило- и онтогенезе отмечается четкая взаимосвязь между по­явлением и развитием тимуса, с одной стороны, и возникновени­ем иммунологической реактивности организма — с другой. Поэто­му тимусу придается важная роль в регуляции иммунологических процессов, с чем связывается и лимфопоэтическая функция желе­зы. В вилочковой железе происходит дифференцировка различных субпопуляций Т-лимфоцитов, оказывающих хелперное, супрессорное и киллерное действия. Это реализуется гуморальными факторами (тимозин, тимолин), секретируемыми эпителиальны­ми клетками мозгового вещества надпочечников. Всего из ткани тимуса к настоящему времени выделено более 20 веществ с раз­личным биологическим действием (полипептиды, тимопоэтин, тимусный фактор крови и др.), проявляющим его для восстановле­ния популяции Т-лимфоцитов, стимуляции синтеза ДНК и др. Тимопоэтин индуцирует дифференцировку промиелоцитов в иммунологически компетентные Т-клетки. Тимолин увеличивает скорость роста тела, способствует отторжению аллотрансплантатов. При нарушении иммунокомпетентности в организме разви­ваются синдромы иммунной недостаточности или восстановле­ния иммунокомпетентности — аутоиммунные заболевания.

Недостаточность, или гипотрофия, вилочковой железы при­водит к развитию иммунной патологии различных видов, мета­болическим нарушениям.

Эпифиз — это железа грушевидной формы, серовато-красно­го цвета. Она расположена между дугами верхнего двухолмия и соединяется с мозгом полой ножкой, идущей от основания желе­зы к крыше третьего желудочка. Орган имеет размеры 8x4 мм и массу 160—180 мг с хорошей сетью кровоснабжения. По Декарту «Эпифиз — душа человека». В течение жизни в определенном про­центе случаев железа подвергается обызвествлению.

Выявленные в эпифизе активные вещества разделяются на три группы:

1) нейрогипофизарные вещества: аргинин, вазопрессин, окситоцин, нейрофизин. Oни передают информацию от мозга к эпи­физу.

2) аденогипофизарные гормоны, которые накапливаются в эпи­физе МСГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, пролактин. Эти гормоны передают ин­формацию эфферентным путем о состоянии регуляторной способности эндокринной системы;

3) пептиды, синтезирующиеся в эпифизе, классическим предста­вителем которых является мелатонин. Гормоны этой группы оказывают влияние на состояние всех звеньев регуляции гене­ративной функции.

Поджелудочная железа, как орган с единой морфологичес­кой структурой, выполняет по сути две разные функции: экзокриниую по секреции ферментов и ионов в двенадцатиперстную кишку, необходимых для пищеварения; эндокринную — по про­дукции гормонов. Эта часть составляет 1—2%от всей массы под­желудочной железы.

В островковом аппарате Лангерганса поджелудочной железы выделены четыре вида клеток, продуцирующих гормоны: инсу­лин (В- или β-клетки — 70%), глюкагон (А- или α-клетки — 25%). соматостатин (D- или S-клетки — 5%) и панкреатический поли­пептид (F-клетки, следы). Они высвобождаются в панкреатичес­кую вену, впадающую в воротную вену, что очень важно, посколь­ку для инсулина и глюкагона печень служит главной мишенью. Регулируя углеводный обмен, эти гормоны оказывают влияние на многие другие процессы.

Между инсулином человека, свиньи и быка существует боль­шое сходство, что и определяет клиническое применение инсу­лина свиньи и крупного рогатого скота.

Инсулин синтезируется в виде препрогормона, превращающе­гося в проинсулин, из которого с помощью протеиназы образу­ются зрелый инсулин и С-пептид. Другие гормоны (глюкагон, со­матостатин, панкреатический полипептид) клеток островков Лангерганса образуются из предшественников также путем фер­ментативного превращения с помощью экзо- и эндопротеолитических ферментов. Инсулин и проинсулин сохраняются в секре­торных гранулах и соединяются с цинком. Биологическая активность проинсулина составляет менее 5% активности инсу­лина. Биологической активности у С-пептида не обнаружено.

В настоящее время известно, что ген инсулина локализован в коротком плече хромосомы 11, что позволило разработать ме­тод получения человеческого инсулина в бактериальных экспрессирующих системах, а значит проблема получения инсули­на в достаточном количестве для больных сахарным диабетом вполне решена.

Регуляция синтеза и секреции инсулина определяется в основ­ном уровнем глюкозы. Повышение его сопровождается увеличен­ной секрецией инсулина, что носит двухфазный характер с дву­мя пиками инсулина (первый длится 5—10 мин, второй — более продолжительный). Предполагается, что глюкоза взаимодейству­ет с рецепторами мембраны В-клеток и активизирует механизм секреции инсулина. Влияют на этот процесс и различные гор­моны ЖКТ (секретин, гастрин, энтероглюкагон и др.), множество других биологически активных веществ и фармакологических агентов. Секрецию инсулина активизируют производные сульфанилмочевины (толбутамид), которые используются для лечения диабета II типа. В процессе секреции инсулина участвуют и цАМФ.

Метаболические превращения инсулина происходят в основ­ном в печени, почках и плаценте. В этом участвуют две фермент­ные системы: инсулинспецифическая трансаминаза и глютатионинсулинтрансгидрогеназа.

Физиологические эффекты инсулина проявляются в регуляции углеводного, белкового и липидного обменов. Главный признак сахарного диабета — гипергликемия, которая развивается в резуль­тате пониженного проникновения глюкозы в клетки, снижения утилизации глюкозы различными тканями и повышения образо­вания глюкозы в печени. Основными симптомами инсулиновой недостаточности являются: полиурия, полидипсия и потеря мас­сы тела; развивается метаболический ацидоз и при отсутствии по­мощи (введение экзогенного инсулина) — диабетическая кома. При инсулиновой недостаточности активируется липаза, а это усиливает липолиз и увеличивает концентрацию жирных кислот в плазме и печени, а также нарушает синтез белков и повышает их распад — основные моменты нарушения липидного и белкового обменов. Вместе с этим ингибируются процессы пролиферации клеток и нарушаются процессы роста. Действие инсулина начи­нается после связывания его со специфическим гликопротеиновым рецептором на мембране клетки-мишени, а эффекты прояв­ляются через несколько минут (активация фермента, синтез ДНК) или часов (синтез белка и ДНК, клеточный рост). Можно отме­тить, что в одной клетке до 20 000 рецепторов инсулина. Внутри­клеточными посредниками инсулина являются кальций, цикли­ческие нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), а также сам инсулин.

Близкими по структуре и функции к инсулину являются инсулиноподобные факторы (ИФР-1, ИФР-2). которые вместе с инсу­лином определяют процессы роста и деления клеток, коррелируя с ним за связывание с рецепторами.

Глюкагон синтезируется в поджелудочной железе и других ме­стах из проглюкагона, метаболизируется в печени. Регуляция этих процессов осуществляется уровнями глюкозы, инсулина и инсулиновых факторов роста. Эффекты глюкагона противоположны действию инсулина (происходит стимуляция глюкогенолиза и липолиза. Поэтому при инсулиновой недостаточности содержа­ние глюкагона всегда повышено.

Соматостатин впервые выделен из гипоталамуса, поэтому и получил такое название. Синтезируется в D-клетках островков поджелудочной железы из просоматостатина под влиянием цАМФ. Этот гормон тормозит продвижение питательных веществ из же­лудка, ингибируя его моторику, секрецию гастрина и соляной кислоты, экзогенную (ферментную) функцию поджелудочной железы, всасывание сахара и уменьшая кровообращение в брюш­ной полости.

Панкреатический полипептид влияет на содержание гликоге­на в печени и на функцию ЖКТ, а его биосинтез регулируется соматостатином и глюкозой.

Гормоны желудочно-кишечного тракта оказывают мно­гостороннее действие. Желудочно-кишечный тракт осуществля­ет продвижение пищевых продуктов к местам их переваривания и создает определенную среду для их расщепления (ферменты, рН, соли и т.д.), транспортирует переваренные продукты через сли­зистые оболочки во внеклеточное пространство, доставляет их с кровью в отдаленные клетки и удаляет отходы. В реализации этих функций принимают участие гормоны ЖКТ: гастрин, секретин, желудочный ингибиторный полипептид, холецистокинин, мотилин, панкреатический полипептид и энтероглюкагон. Другие же­лудочно-кишечные пептиды действуют паракринным эффектом или нейроэндокринным путем. Гормонопродуцирующие клетки расселены по всему ЖКТ.

Действие гормонов ЖКТ реализуется двумя внутриклеточны­ми механизмами: 1) через кальций путем активации аденилатциклазы и 2) образованием цАМФ. Большинство гормонов по сходству их биосинтеза и оказываемых эффектов могут быть со­единены в два семейства гастрина и секретина.

К семейству секретина относятся секретин, желудочный ин­гибиторный полипептид (ЖИП), вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), глюкагон. Секретин синтезируется в двенад­цатиперстной и тощей кишках. Он активизирует секрецию би­карбоната и воды поджелудочной железой, тормозит желудочную секрецию, выделение глюкагона, перистальтику желудка и двенад­цатиперстной кишки. Желудочный ингибиторный полипептид подавляет сокращение желудка и его секрецию и стимулирует секрецию инсулина. Вазоактивный интестинальный полипептид играет важную роль в регуляции моторики кишечника, стимули­рует секрецию поджелудочной железы и тонкого кишечника. При его избытке (опухоли ВИПомы) развиваются водная диарея, гипокалиемия и гипохлоремия. Глюкагон ЖКТ действует подобно глюкагону поджелудочной железы.

Семейство гастрина включает гастрин, холецистокинин. Гастрин продуцируется в антральной части желудка и немного в сли­зистой двенадцатиперстной кишки. Стимулирует секрецию соляной кислоты, пепсина и способствует гипертрофии слизистой желудка. Гастрин усиливает кровоснабжение и перистальтику желудка, стимулирует синтез ДНК, РНК и белка в поджелудочной железе, желудке и кишечнике, контролирует тонус нижнего отде­ла пищевода, содействует выбросу инсулина и кальцитонина, а в больших дозах способствует сокращению гладкой мускулатуры кишечника, желчного пузыря и матки.

Холецистокинин, образующийся в слизистой двенадцатиперст­ной и тощей кишок, стимулирует сокращения желчного пузыря с расслаблением сфинктера Одди и секрецию панкреатических фер­ментов, определяет ощущение сытости. Он также тормозит пери­стальтику желудка и его секрецию, усиливает перистальтику тонко­го кишечника и замедляет в нем всасывание воды, натрия и хлоридов.

Другие пептиды ЖКТ (нейротензин, мет-, лейкефалины, серотонин) действуют нейроэндокринным путем. В антральной части желудка и тонком кишечнике обнаружен также соматостатин. Он снижает секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, ограничивает продукцию ферментов и биокарбоната поджелудочной железой, замедляет опорожнение желудка и сокращение желчного пузыря, а также кровоснабжение ЖКТ, ингибирует продукцию других интестинальных гормонов и гипофизарного гормона роста. Всего об­наружено около 40 пептидных гормонов в нервных тканях ЖКТ.

Гормоны околощитовидных желез в основном регулируют метаболизм кальция.

Обычно у человека две пары околощитовидных желез (ОШЖ), располагающиеся на задней поверхности ЩЖ, вне ее капсулы, около верхнего и нижнего полюсов. Иногда их бывает и больше (до 12), и находятся они в самой ткани ЩЖ, средостении, бифур­кации сонной артерии и других местах. Размеры ОЩЖ составля­ют от 6x3 до 4x1,5—3 мм, масса 0,05—0,5 г. Паренхима ОЩЖ со­стоит из паратиреоцитов, или главных клеток, среди которых различают светлые, гормональноактивные и темные, неактивные. Их функция состоит в продукции гормонов, которые наряду с D-гормоном влияют на кальциевый гомеостаз.

Ионы кальция регулируют важнейшие физиологические и био­химические процессы: нейромышечное возбуждение, свертывание крови, процессы секреции, целостность клеточных мембран и трансмембранный транспорт, многие ферментативные реакции, высвобождение и внутриклеточное действие гормонов и нейромедиаторов, а также минерализацию костей. Аномальные же концен­трации кальция являются причиной множества болезней и даже смерти человека. Содержание кальция в организме — около 1 кг, 99% его локализовано в костях в виде кристаллов гидроксиапатита.

В плазме крови кальций присутствует в трех формах: в комп­лексе с органическими и неорганическими кислотами, с белками и в ионизированном виде. Кальций наряду с натрием является преобладающим ионом в организме и служит внутриклеточным медиатором, воздействующим на разнообразные обменные про­цессы, влияя на действие гормонов и биологически активных ве­ществ, с одной стороны, и подвергаясь их регуляции — с другой.

В механизме регуляции гомеостаза кальция участвуют три ос­новных гормона: паратиреоидный (ПТГ), кальцитриол и кальцитонин. Эти гормоны действуют в основном на три органа: кости, почки и кишечник.

Паратиреоидный гормон синтезируется главными клетка­ми ОЩЖ из предшественника — проПТГ, а он из препроПТГ по этапам: рибосомы—эндоплазматический ретикулум—аппарат Гольджи—секреторные пузырьки. Из последних ПТГ может секретироваться, может в них распадаться или накапливаться. Этот гор­мон играет центральную роль в обмене кальция. В основе поддер­жания баланса кальция лежат долгосрочные эффекты ПТГ по регуляции всасывания кальция в кишечнике путем образования кальцитриола. ПТГ также оказывает прямое воздействие на кости и почки. Гормон через кальцитриол увеличивает эффективность всасывания кальция в кишечнике, повышает скорость растворе­ния кости (вымывание как органических, так и неорганических компонентов) и снижает почечный клиренс (т.е. экскрецию каль­ция), а все это способствует повышению концентрации катиона во внеклеточной жидкости (ВЖ). Указанными путями ПТГ пре­дотвращает развитие гипокальциемии при недостатке кальция в пище. В основном этот эффект осуществляется за счет вещества кости. Одновременно с этим регулируется гомеостаз фосфора путем снижения концентрации фосфатов во ВЖ при повышении концентрации кальция. Биосинтез ПТГ регулируется количеством и размерами главных клеток ОЩЖ. а метаболизм гормона — уров­нем кальция. Метаболизм ПТГ проходит в основном в ОЩЖ с по­мощью протеолитических ферментов, в том числе катепсинов, в меньшей степени — в печени и почках. Механизм действия ПТГ осуществляется после связывания гормона с мембранным рецептором через систему аденилатциклазы с внутриклеточным по­средником цАМФ, увеличение концентрации которого сопровож­дается повышением внутриклеточного кальция.

Кальцитонин (КТ) секретируется парафолликулярными клет­ками ЩЖ и частично — в околощитовидных и вилочковой желе­зах. Гормон проявляет межвидовую биологическую активность. Регу­ляция секреции КТ обратно зависимая по сравнению с регуляцией секреции ПТГ и определяется концентрацией кальция, т.е. чем выше его уровень, тем больше секретируется КТ. Активизируется секре­ция КТ глюкагоном и гастрином. Действие КТ заключается в тор­можении высвобождения кальция и фосфата. Гормон способству­ет входу фосфата в клетки костей, снижая выход из них кальция, а значит тормозит резорбцию костей, стимулирует минерализацию

Кальцитриол—жирорастворимый витамин D. Основная био­логическая роль — стимуляция всасывания ионов кальция и фос­фата в кишечнике. Образуется кальцитриол в результате слож­ной последовательности ферментативных реакций с переносом кровью молекул-предшественников в различные ткани. Исполь­зуемый для его синтеза витамин D, кроме поступления с пищей, в большой степени образуется в мальпигиевом слое эпидермиса из 7-дегидрохолестерола в ходе неферментативной, зависимой от ультрафиолетового света реакции фотолиза. От кожи и из кишеч­ника витамин D переносится в печень D-связывающим белком. Гидроксилирование витамина D₃ в печени — обязательный этап образования кальцитриола, после чего полученный продукт D-связывающим белком транспортируется в почки. Здесь после повторного гидроксилирования образуется самый активный из природных метаболитов витамина D—кальцитриол. Источником внепочечного кальцитриола является плацента. Регулируется био­синтез кальцитриола уровнем кальция по принципу обратной связи и паратгормоном, который освобождается в ответ на гипокальциемию, а также самим кальцитриолом. В целом регуляция синтеза кальцитриола осуществляется подобно другим стероид­ным гормонам (эстрогены, андрогены, прогестерон, инсулин и др.), которые являются вторичными регуляторами биосинтеза гормона. Основным органом-мишенью для действия кальцитри­ола является слизистая кишечника, в меньшей степени — другие органы (кости, почки). Этим и определяется характер биологи­ческого действия кальцитриола: наряду с главным эффектом — повышением всасывания фосфатов и кальция в тонком кишеч­нике гормон содействует синтезу коллагена и минерализации костной ткани, а также усилению реабсорбции кальция и фосфа­та благодаря синтезу кальцийсвязывающего белка.

Недостаток ПТГ приводит к гипопаратиреозу, который ха­рактеризуется высокой нейромышечной возбудимостью, судоро­гами и тетаническими сокращениями мышц, а в тяжелых случа­ях — к тетанусу дыхательных мышц, сильным судорогам и смерти. Может быть первичный гипопаратиреоз (аутоиммунная деструк­ция ОЩЖ) и вторичный (вследствие хирургических вмеша­тельств). Псевдогипопаратиреоз имеет место при наследственной рецепторной резистентности к ПТГ.

Гиперпаратиреоз бывает при аденоме, гипертрофии, гипер­плазии ОЩЖ либо эктопической продукции ПТГ злокачествен­ной опухолью, что проявляется выраженной резорбцией костей и всевозможными заболеваниями почек. Вторичная гиперсекре­ция ПТГ развивается при гиперплазии ОЩЖ с почечной недоста­точностью, как компенсаторная реакция организма для поддер­жания нормативного уровня кальция во внеклеточной жидкости.

Избыток или недостаточное количество кальцитонина клини­чески не проявляется изменениями уровня кальция.

Известное заболевание при дефиците кальцитриола — рахит. Различают два типа наследственного витамин D-зависимого ра­хита: тип I обусловлен аутосомным рецессивным геном, детер­минирующим нарушение превращения 25—OH-D₃ в кальцитриол; тип II связан с отсутствием рецепторов кальцитриола.

У взрослых недостаточность витамина D и кальцитриола вы­зывает остеомаляцию, что может быть и при патологии почек.