Надпочечники. Надпочечники являются парным органом и располагаются внебрюшинно у верхних полюсов почки

Надпочечники являются парным органом и располагаются внебрюшинно у верхних полюсов почки. Их масса по 4 г независимо от пола и массы тела. Уникальность кровоснабжения надпочеч­ников состоит в том, что каждая железа снабжается кровью трех артерий — разветвлениями диафрагмальной артерии с изолиро­ванными венами по одной с каждой стороны (правая впадает в нижнюю полую, левая — в почечную).

Корковый слой надпочечников (90% от всей массы) состоит из клубочковой (наружной), пучковой (средней) и сетчатой (внутрен­ней) зон. Встречается эктопированная (в почках, селезенке, семен­ном канатике, широкой связке матки) дополнительная ткань кор­кового слоя надпочечников. У 5—6-недельного плода развивается примитивная кора надпочечников в ретроперитонеальной мезен­химе, окончательно формируется надпочечник к трехлетнему воз­расту, а увеличивается до конца периода полового созревания.

Мозговой слой надпочечников включается в симпатическую нервную систему и является эндокринным органом, что служит прекрасным примером взаимодействия нервной и эндокринной систем.

В коре надпочечников синтезируются десятки стероидов, лишь небольшая часть которых обладает установленной гормо­нальной активностью: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены. Связываясь с внутриклеточными рецепторами, затем со специфическими участками ДНК, они оказывают регулирую­щее влияние на экспрессию генов, изменяя скорость синтеза неко­торых белков, и это влияет на различные метаболические процес­сы (как глюконеогенез и соотношение натрия и калия). Гормоны коры надпочечников играют ведущую роль в адаптации к сильным стрессам. Изучены основные этапы стероидогенеза и характер их изменений. Минералокортикоиды вырабатываются в клубочковой зоне, глюкокортикоиды и андрогены — в пучковой и сетчатой.

Основной глюкокортикоид—это кортизол, образующийся в пуч­ковой зоне. Кортикостерон представлен в меньшем количестве, он синтезируется в пучковой и клубочковой зонах. Самый активный минералокортикоид — альдостерон, продуцируется только в клу­бочковой зоне. В пучковой и сетчатой зонах в значительном коли­честве вырабатывается предшественник андрогенов — дегидроэпиандростерон и слабый андроген-андростендион, а также небольшое количество тестостерона. Эти стероиды превращаются в более ак­тивные андрогены вне надпочечников и при определенной фер­ментной недостаточности стероидогенеза оказываются патологи­ческим источником андрогенов. Андрогены надпочечников служат основным источником эстрогенов у женщин только в постменопаузальном периоде. В другие же периоды жизни женщин эстрогены в надпочечниках продуцируются незначительно, но при опухолях надпочечников могут синтезироваться в заметных количествах.

Все стероидные гормоны построены на основе структуры циклопентанпергидрофенантрена. Само название стероидных гормонов определяется количеством метальных групп. Их тривиаль­ное название: холестерол, альдостерон, андростендион, кортикостерон, кортизол, дегидроэпиандростерон (ДЭА), 11-дезоксикортикостерон (ДОК), 11-дезоксикортизол, дексаметазон, эстрадиол, эстрон, эстриол, этиохоланолон, 2-фторкортизол, преднизолон, преднизон, прегнандиол, прегнатриол, прегненолон, прогестерон, тестостерон.

Стероидные гормоны надпочечников образуются из холестерола, поступающего из крови и частично синтезирующегося в надпочечниках. Из него синтезируется промежуточное соедине­ние всех стероидов — прегненолон, из которого формируются все стероиды при помощи основных ферментных систем (гидроксилазы, дегидрогеназы, изомеразы, лиазы). Стероидные гормо­ны не накапливаются в клетках, а высвобождаются в плазму с пе­риодичностью, определяемой суточным ритмом высвобождения АКТГ. Кортизол в плазме крови находится в связанной с белками и свободной формах. Основной связывающий белок — это α-глобулин, называемый транскортином (кортикостероидсвязывающий белок), менее значимым в этом является альбумин. Транскортин синтезируется в печени, что стимулируется эстрогенами. По срод­ству связывания с транскортином с кортизолом конкурируют ДОК и прогестерон. Активная (свободная) форма кортизола составля­ет лишь 8% общего количества гормона. Альдостерон слабо свя­зывается с альбумином, другие минералокортикоиды (кортикостерон, 11-ДОК) — с транскортином.

Кортизол и продукты его метаболизма составляют 80% всех 17-гидроксикортикоидов плазмы крови, другие глюкокортикоиды (кортизон и 11-дезоксикортизол) — 20%. Конъюгированные глюкокортикоиды (глюкокортикоиды и сульфаты) поступают в ки­шечник, обратно всасываются и попадают в кишечно-печеночный кровоток. Экскретируются они с мочой (70%), калом (20%) и через кожу (10%).

Альдостерон из крови удаляется печенью и после определен­ных превращений экскретируется с мочой.

Регулируются секреция и выделение кортизола АКТГ и кортиколиберином по принципу отрицательной обратной связи. Им­пульсный характер этого процесса определяется нервной систе­мой, на что влияют физические и эмоциональные стрессы (состояние тревоги, страха, волнения и боль). Максимальное уве­личение уровня кортизола начинается при засыпании и до окон­чания сна. Нарушается этот ритм при депрессивных состояниях.

Продукция же минералокортикоидов корректируется иначе: основными регуляторами являются ренин-ангиотензиновая си­стема и калий, менее значимыми — натрий, АКТГ и нейрогуморальные механизмы.

Система ренин—ангиотензин участвует в регуляции кровяно­го давления и электролитного обмена. Основным гормоном этой системы является ангиотензин II, образующийся из ангиотензиногена. Последний синтезируется в печени и служит также суб­стратом для ренина — фермента, продуцируемого юкстамедуллярными клетками почечных артериол. Регуляторы выделения ренина действуют через почечные барорецепторы. Юкстамедуллярные клетки чувствительны также к изменениям концентрации натрия и калия. Поэтому любое снижение объема жидкости (обезвожива­ние, кровопотеря, снижение АД) либо снижение концентрации натрия хлорида стимулирует высвобождение ренина. На это влия­ет также ЦНС. Сигналы передаются по соматическим нервам и опос­редуются b-адренергическими рецепторами. Ренин превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, а синтез ангиотензиногена в печени активизируется эстрогенами и глюкокортикоидами. Весь этот процесс сказывается на образовании ангиотензина II.

Ангиотензинпревращающий фермент — гликопротеин наря­ду с превращением ангиотензина I в ангиотензин II расщепляет также брадикинин — мощное сосудорасширяющее средство и та­ким образом повышает кровяное давление двумя различными пу­тями. Ангиотензин II является самым сильнодействующим вазоактивным агентом, увеличивающим АД путем сужения артериол. Кроме того, он ингибирует высвобождение ренина юкстамедуллярными клетками и очень сильно активизирует выработку альдостерона. Это прямое влияние ангиотензина II на надпочечники, хотя на продукцию кортизола он не влияет. Ангиотензин связы­вается со специфическими рецепторами клубочковых клеток, ко­личество которых регулируется уровнем ионов калия и самого гормона. Таким образом, калий играет центральную роль в дей­ствии ангиотензина II на надпочечники.

Действие ангиотензина II по стимуляции превращения холестерола в прегненолон и кортикостерона в 18-гидрокортикостерон и альдостерон может быть опосредовано изменением содер­жания внутриклеточного кальция и метаболизма фосфолипидов. Определенную роль в этом может играть и биосинтез простагландинов: ПГЕ₁ и ПГЕ₂ активизируют выброс альдостерона, а ПГF₂ и ПГF₁ — тормозят. Ингибитор синтеза простагландинов — индометацин тормозит как базальное, так и стимулированное ангиотензином II высвобождение альдостерона.

Секреция альдостерона зависит от уровня калия: увеличение концентрации калия (уже на 0,1 мэкв/л) стимулирует, а сниже­ние — ингибирует синтез и секрецию гормона. Гиперкалиемия способствует гипертрофии клубочковой зоны надпочечников и повышает чувствительность ее клеток к ионам калия. АКТГ мало влияет на уровень альдостерона, лишь длительное снижение АКТГ может косвенно, через другие регуляторы, ослаблять синтез гор­мона. Недостаточность натрия усиливает продукцию альдосте­рона, а повышение концентрации ионов натрия — снижает, что реализуется через систему ренин—ангиотензин.

Действие стероидных гормонов надпочечников многосторон­нее, связанное с метаболическими процессами. Глюкокортикоидные гормоны стимулируют образование глюкозы, влияя на катаболические и анаболические процессы в основном через ферментные системы. Эти эффекты уравновешиваются инсули­ном, который оказывает противоположное действие. Глюкокортикоиды увеличивают запасы гликогена даже при голодании. Они влияют на липидный обмен, стимулируя липолиз в одних частях тела (конечности) и липогенез в других (лицо, туловище), путем «пермиссивного эффекта», связанного с усилением липолитического влияния катехоламинов и гормона роста. Глюкокортикоиды в целом оказывают анаболическое действие на обмен белков и нуклеиновых кислот в печени и катаболическое — в других орга­нах (мышцы, жировая ткань, кожа, кости).

Защитные механизмы — важнейший эффект глюкокортикоидов. В высоких концентрациях они тормозят иммунологический ответ, вызывают гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани. Глюкокортикоиды также влияют на выработку В-лимфоцитов, супрессорную и хелперную функции Т-лимфоцитов и метаболизм ан­тител. Подавляющий иммунный эффект этих гормонов особенно выражен в больших дозах, что используется для лечения аутоим­мунных заболеваний, в том числе и в трансплантологии. В малых же дозах их влияние на иммунитет окончательно не известно.

Способность глюкокортикоидов подавлять воспалительную реакцию служит основанием для их клинического применения. Они ускоряют выход из костного мозга в кровь полиморфно-ядер­ных лейкоцитов, снижают накопление лейкоцитов в участках воспаления, но стимулируют выход из лейкоцитов веществ, уча­ствующих в воспалительной реакции (кинины, гистамин, простагландины, плазмокиногенактивирующий фактор). Кроме того, они ингибируют пролиферацию фибробластов, продукцию ими коллагена и фибронектина. Сочетание перечисленных эффектов ведет к плохому заживлению ран, повышенной чувствительнос­ти к инфекции и снижению воспалительного ответа, что наблю­дается у больных с избытком глюкокортикоидов.

Известно влияние глюкокортикоидов и на другие функции: они необходимы для поддержания нормального АД и минутного объ­ема сердца (что реализуется через катехоламины), влияют на вод­но-электролитный обмен, воздействуя на ренин-ангиотензинную систему и изменяя секрецию антидиуретического гормона (АДГ), а также за счет собственной минералокортикоидной активности. Наконец, глюкокортикоиды существенно влияют на рост и раз­витие соединительной ткани, мышц и костей за счет катаболического эффекта, ингибирования роста и деления фибробластов, торможения синтеза белков, РНК, ДНК, стимуляции роста белка и РНК, ингибирования деления костных клеток и развития остеопороза. Непосредственным образом глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на стресс, связанный с хирургичес­ким вмешательством, травмой или инфекцией. При недостатке кортизола ответ ослабляется и шансы на выживание снижаются

Минералокортикоидные гормоны воздействуют на почки, сти­мулируя активный транспорт натрия, задерживая его в организме. Альдостерон способствует выделению почками калия, водорода, азотистого остатка. Подобными, но более слабыми (в 50 и 1000 раз) эффектами обладают 11-дезоксикортикостерон и кортизол.

Для биологического действия кортикостероидные гормоны свя­зываются с рецепторами, от чего, наряду с концентрацией гормо­на, зависит степень их влияния. По способности стероидов опос­редовать глюкокортикоидный эффект их делят на четыре класса:

1) агонисты дексаметазон, кортизол, кортикостерон, сульфостерон;

2) частичные агонисты: 11-гидроксипрогестерон, 21-дезоксикортизол, 17- гидрокси-прогестерон, прогестерон:

3) антагонисты: тестостерон. 17-эстрадиол, 19-нортестостерон, кортизон;

4) неактивные стероиды: 11-гидроксипрогестерон, андростендион, 11, 17- метил-тестостерон, тетрагидрокортизол.

Установлено, что влияние кортикостероидов на внутриклеточные процессы осуществляется путем изменения содержания в клетке критически важных белков (преимущественно ферментов), вы­полняя таким образом регуляцию скорости генной транскрипции.

Первичная недостаточность надпочечников (аддисонова болезнь) сопровождается гипогликемией, высокой чувстви­тельностью к инсулину, непереносимостью стрессов, гипотони­ей со снижением содержания натрия и повышением калия в крови, другими нарушениями. У этих больных усилена пигментация кожи за счет повышения уровня АКТГ и продуктов ПОМК. Вторич­ная недостаточность надпочечников из-за дефицита АКТГ при инфекции, инфаркте или опухоли проявляется теми же симпто­мами, что и первичная, без гиперпигментации.

При избытке глюкокортикоидов развивается синдром Иценко—Кушинга. Он формируется при аденоме гипофиза, надпочеч­ников или эктопической секреции АКТГ клетками опухоли. У боль­ных отмечаются гипергликемия, повышенный катаболизм белков, нарушаются процессы липолиза и липогенеза, снижается сопро­тивляемость организма, отмечаются гипокалиемия, гипернатриемия, отечность и гипертензия.

При недостаточности или избытке глюкокортикоидов развива­ются состояния с нарушением генеративной функции. Расстрой­ства, связанные с минералокортикоидными гормонами, при аде­номах клубочкового слоя в виде первичного альдостеронизма (синдром Конна) проявляются гипернатриемией, гипертензией и алкалозом. При этом снижены уровни ренина и ангиотензина II с нормальным содержанием глюкокортикоидов. При гиперплазии и гиперфункции юкстамедуллярных клеток почек развивается вто­ричный альдостеронизм с той же симптоматикой, что и первич­ный, но уже с повышенным уровнем ренина и ангиотензина.

Надпочечниковая недостаточность может быть острой (клас­сический пример — синдром Уотерхауса—Фридериксена и др.) или хронической.

Врожденная гиперплазия надпочечников формируется в эмб­риональном периоде при ферментных нарушениях процессов стероидогенеза, сопровождающихся недостаточной продукцией кортизола и гиперсекрецией андрогенов, что приводит к вирили­зации и нарушениям формирования полового фенотипа. Это за­болевание еще называется адреногенитальным синдромом. При нем может быть избыток или недостаток альдостерона, что про­является гипертензией либо потерей организмом соли.

Вегетативная (автономная) нервная система включает в себя парасимпатическую с холинергическими пре- и постганглионарными нервами и симпатическую с холинергическими преганглионарными и адренергическими посгганглионарными нервами, а также мозговой слой надпочечников. Последний является фак­тически продолжением симпатической нервной системы, так как преганглионарные волокна чревного нерва оканчиваются на хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников, продуцирую­щих катехоламины, — дофамин, норадреналин и адреналин.

Гормоны симпатоадреналовой системы (адреналин, норадре­налин) обеспечивают адаптацию к острым и хроническим стрес­сам, являются основными элементами реакции организма, харак­теризующейся быстрой доставкой жирных кислот (топлива для мышечной активности), мобилизацией глюкозы в качестве ис­точника энергии для мозга со снижением уровня инсулина, уси­лением кровотока в мозге, увеличением силы и частоты сердечных сокращений, сужением периферических сосудов и повышенным снабжением кислородом за счет учащения дыхания. Катехоламиновые гормоны синтезируются хромаффинными клетками моз­гового слоя надпочечников. Эти клетки обнаружены также в серд­це, печени, почках, половых железах и в нервной системе.

В мозговом слое надпочечников содержатся хромаффинные гранулы — органеллы, способные к биосинтезу, поглощению, хра­нению и секреции катехоламинов. Они обладают гормональной и нейромедиаторной активностью, очень недолговечны: период их полужизни составляет 10—30 сек. Метаболизм катехоламинов осу­ществляется различными моноаминоксидазами и О-метилтрансферазой с образованием множества метаболитов, основными классами которых остаются метанефрины и ванилинминдальная кислота. Регулируется биосинтез катехоламинов гипоталамусом, стволом мозга и состоянием нервных и эндокринных факторов.

Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: α-адренергические и β-адренергические, каждый из которых под­разделяется на два подкласса: α₁и α₂, β₁ и β₂. Адреналин связывается с α- и β-рецепторами, норадреналин — главным образом с α-рецепторами. Рецепторы трех из этих подгрупп сопряжены с аденилатциклазной системой. Гормоны, связывающиеся с α₂-рецепторами ингибируют цАМФ и подавляют его синтез, с β₁- и β₂-рецепторами — активизируют цАМФ и повышают синтез. Противоположным обра­зом они влияют на гуанилатциклазную систему и биосинтез гАМФ.

α-Рецепторы участвуют в процессах, связанных с изменением внутриклеточной концентрации кальция или метаболизма фосфатидилизотиазида. Основные биохимические и физиологические эффекты действия катехоламинов на рецепторы: α₁ — повыше­ние гликогенолиза и сокращение гладких мышцсосудов и мочепо­ловой системы; α₂ — расслабление гладких мышц ЖКТ, ингибирование липолиза, секреции инсулина и репина и агрегации тромбоцитов: β₁ — стимуляция липолиза, сокращение миокарда с увеличением амплитуды и силы сокращений; β₂ — повышение глюконеогенеза в печени и глюкогенолиза в печени и мышцах; повы­шение секреции ренина, инсулина и глюкагона, расслабление глад­ких мышц бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы и ЖКТ. Действие катехоламинов по повышению силы сокращений именуется инотропным эффектом, по повышению частоты сокра­щений — хронотропным. Катехоламины влияют па функцию всех эндокринных органов и продукцию их гормонов.

Основным заболеванием этой системы является феохромоцитома — опухоль мозгового слоя надпочечников, при которой по­вышается продукция катехоламинов с развитием тяжелого гипер­тонического синдрома.