Гипоталамо-гипофизарная система. Гипоталамо-гипофизарная система определяет функциональ­ное состояние всей эндокринной системы

Гипоталамо-гипофизарная система определяет функциональ­ное состояние всей эндокринной системы. Анатомическая и фун­кциональная взаимосвязь гипоталамуса и гипофиза обеспечива­ет также единение нервной и эндокринной систем.

Гипоталамус(подбугорье) занимает часть промежуточного мозга книзу от таламуса под гипоталамической бороздкой и пред­ставляет собой скопление нервных клеток с многочисленными афферентными и эфферентными связями. Как вегетативный центр, гипоталамус координирует функцию различных систем и органов, регулирует функцию желез внутренней секреции (гипо­физа, яичников, щитовидной железы и надпочечников), обмена веществ (белкового, жирового, углеводного, минерального и вод­ного), температурного баланса и деятельности всех систем орга­низма (вегетососудистой, пищеварительной, выделительной, дыхательной и др.). Эта многогранная функция гипоталамуса обеспечивается нейрогормонами, поступающими в него через пор­тальную систему сосудов после высвобождения из окончаний гипоталамических нервных волокон. Гипоталамические гормо­ны высвобождаются в пульсирующем режиме и контролируют функцию гипофиза, а их уровень в свою очередь определяется уровнем в крови гормонов периферических эндокринных желез, достигающих гипоталамуса, по принципу обратной связи (сиг­налами активации при недостатке гормонов или ингибирования при высоком их уровне).

По утвержденной Международной номенклатуре (1975), гипо­таламические рилизинг-гормоны делятся по функциональному значению на люлиберины и статины (освобождающие и тормо­зящие). К настоящему времени известно 10 рилизинг-гормонов: ЛГРГ — люлиберин и ФСГРГ — фолиберин (гонадотропные либерины), КТГРГ — кортиколиберин, ТТГРГ — тиролиберин, СТГРГ — соматолиберин, ПРЛРГ — пролактолиберин, МСГРГ — меланолиберин, СИРГ — соматостатин, ПИФРГ — пролактостатин и МИФРГ — меланостатин.

Всего же нейроны гипоталамуса секретируют около 40 соедине­ний, многие из которых выполняют роль синаптических модулято­ров или медиаторов нейросекреторной функции гипоталамуса. В нем, в частности, локализуются вазопрессин, окситоцин, нейрофизин. В то же время биосинтез биологически активных пептидов происходит не только в гипоталамусе. Так. СТГРГ образуется в под­желудочной железе, слизистой оболочке кишечника и в церебраль­ных нейросекреторных клетках, а ТТТРГ — и в других отделах ЦНС.

Гонадотропин — рилизинг-гормоны (ЛГРГ и ФСГРГ) полипеп­тидной природы (декапептид) отдельно не выделены. Они стиму­лируют секрецию гипофизом гонадотропных гормонов, которые влияют на яичники, что сопровождается циклическими измене­ниями в половых органах-мишенях. Синтезирован люлиберин (ЛГРГ) для клинического применения. Он индуцирует половое созревание, либидо, потенцию, овуляцию или сперматогенез. Люлиберин оказывает выраженное влияние на половое поведе­ние животных, воздействуя на сексуальные центры ЦНС.

Кортикотропный рилизинг-гормон (КТГРГ) — кортиколиберин локализуется в основном в задней доле гипоталамуса и регулиру­ет функцию коры надпочечников, используется в клинической практике.

ТТТРГ — тиролиберин (ТЛ), оказывая выраженное действие по освобождению АКТГ также способствует выделению липотропина, меланоцитстимулирующего гормона и эндорфинов. Он выде­лен в чистом виде и синтезирован, обладает выраженным ТТГ-освобождающим эффектом, активно влияет на поведенческие реакции, усиливает двигательную активность, проявляет депрес­сивные эффекты. Наряду с гормональными эффектами ТЛ высту­пает и в роли нейротрансмиттера. Тиролиберин влияет на секре­цию пролактина и стимулирует выделение гормона роста. С помощью пробы стиролиберином осуществляются дифференци­альная диагностика форм гипотиреоза первичного и вторичного генеза, различных причин галактореи, болезни Иценко—Кушинга.

Гормон роста рилизинг-гормон (СТГРГ) — соматолиберин на­ряду с другими функциями регулирует продукцию и выделение гормона роста.

Пролактин рилизинг-гормон (ПРЛРГ) — пролактолиберин (ПЛ) стимулирует секрецию пролактина гипофизом. Обнаружен в срединном возвышении, переднем гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах. Химическая природа не установлена и вопрос о его применении окончательно не решен.

Меланоцитстимулирующий рилизинг-гормон (МСГРГ) — меланолиберин (МЛ) влияет на функцию передней и промежуточ­ной долей гипофиза, где эскпрессируется ген по выработке и ос­вобождению этого гормона или проопиомеланокортина (ПОМК) в различных тканях (мозг, плацента, легкие, ЖКТ и др.) в различ­ных вариантах.

Пролактинингибирующий рилизинг-гормон (ПРЛИГ-РГ) пролактостатин (ПРЛС) — гипоталамический пептидный фактор с пролактинингибирующими свойствами (ПИФ) и окончательно не выясненной структурой. Регуляция синтеза и секреции пролактина осуществляется гипоталамическими агентами. Дофамин тормозит синтез и секрецию пролактина. В последние годы от­крыт новый полипептид, обладающий одновременно гонадолибериновой и пролактостатической активностью. Его называют гонадолиберином ассоциированным (связанным) пептидом (ГАП) с мощными свойствами ингибирования секреции пролак­тина. Возможно, это и есть пролактостатин. На угнетение осво­бождения ПРЛ влияет соматостатин, который ингибирует актив­ность тиролиберина по освобождению ТТГ.

Соматоингибирующий рилизинг-гормон (СИГРГ) — сомато­статин обнаружен не только в гипоталамусе, но и в других от­делах нервной системы, а также в периферических тканях (поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт). Кроме ин­гибирования секреции гормона роста, соматостатин угнетает освобождение ТТГ, пролактина, инсулина и глюкагона.

Меланоцитингибирующий рилизинг-гормон (МИРГ) регули­рует функцию промежуточной доли гипофиза.

Гипофизобоснованно, считается главной железой, выраба­тывающей ряд гормонов, непосредственно воздействующих на пе­риферические железы. Расположен он в гипофизарной ямке ту­рецкого седла клиновидной кости и через ножку связан с мозгом. Кровоснабжение осуществляется таким образом, что кровь про­ходит через срединное возвышение гипоталамуса, обогащается рилизинг-гормонами и попадает в аденогипофиз. Железистые клетки вырабатывают ряд пептидных гормонов, непосредствен­но регулирующих функцию периферических желез. В нем выде­ляют переднюю долю — аденогипофиз и заднюю — нейрогипофиз. Промежуточная (средняя) часть гипофиза состоит из крупных секреторноактивных базофильных клеток.

В передней доле вырабатываются адренокортикотропный (АКТГ), тиреотропный (ТТГ), лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ), липотропный (ЛиГ), соматотропный (СТГ) гормоны и пролактин (ПРЛ). В промежуточной доле — меланоцитстимулирующий (МСГ), в задней — вазопрессин и окситоцин. Ранее все гормоны изучались по отдель­ности. Новые исследования механизма синтеза и внутриклеточ­ных посредников их действия позволили объединить указанные гормоны в три общие группы: 1) гликопротеиновых гормонов; 2) пептидов семейства проопиомиелокортина и 3) группу, вклю­чающую гормон роста, пролактин и хорионический соматомаммотропин.

Наиболее сложные из гормонов гипофиза — это гликопротеиновые гормоны (ТТГ, ЛГ, ФСГ). К этой группе относится также хо­рионический гонадотропин (ХГ) — гормон плаценты.

Все они многосторонне влияют на различные патологические процессы, но имеют структурное сходство. Они взаимодейству­ют с рецепторами клеточной поверхности и активируют аденилатциклазу, повышая уровень цАМФ, который и является их внутриклеточным медиатором. Все гормоны данной группы об­разовались на основе общего гена-предшественника, давшего две субъединицы: первую, определяющую межвидовые различия, и вторую, определяющую различие гормонов. Особенностью гликопротеиновых гормонов является гликозилирование их молекул. Молекулы гормонов синтезируются как препрогормоны, которые подвергаются в клетке дальнейшим изменениям с образованием глюкозилированных белков.

Гонадотропины (ФСГ, ЛГ, ХГ) обеспечивают гаметогенез и стероидогенез. ФСГ-фоллитропин связывается со специфическими мембранными рецепторами тканей-мишеней (фолликулярных клеток яичников и клеток Сертоли в семенниках).

После активации аденилатциклазы под влиянием ФСГ повы­шается уровень цАМФ. При этом активируется рост фолликулов, повышается их чувствительность к действию ЛГ, индуцирующе­му овуляцию, и усиливается секреция эстрогенов. Секретируется ФСГ циклически с пиком перед или во время овуляции (пик — 10-кратное увеличение базального уровня).

Лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ) стимулирует об­разование прогестерона клетками желтых тел и тестостерона клет­ками Лейдига. Предварительно из холестерола образуется 2α-гидроксихолестерол. Длительное воздействие ЛГ приводит к десенситизации рецепторов этого гормона, которые менее чув­ствительны по сравнению с рецепторами ФСГ.

Пик секреции ЛГ в середине цикла индуцирует овуляцию у женщин. Далее ЛГ поддерживает функцию желтого тела и продук­цию прогестерона. После оплодотворения и имплантации яйце­клетки функция ЛГ переходит к гормону плаценты — хорионическому гонадотропину (ХГ).

Первые 6—8 недель беременность поддерживается желтым те­лом, затем плацента сама вырабатывает прогестерон в количе­стве, необходимом для беременности, при сохранении продук­ции ХГ. В интерстициальных клетках негормональных тканей яичника ЛГ может индуцировать образование ряда андрогенов и их предшественников (андростендиона, дигидроэпиандростерона, тестостерона). По последним данным, считается, что при син­дроме склерополикистоза яичников (синдром Штейна—Левенталя) отмечается повышенный уровень ЛГ, увеличение продуктов андрогенов, снижение фертильности, увеличение массы тела и усиленный рост волос на теле и лице. Предполагается, что этот синдром обусловлен гиперактивностью яичниковой струмы.

Хорионический гонадотропин человека — это гликопротеин, синтезируемый клетками синцитиотрофобласта плаценты, по­хожий по структуре на ЛГ. Особый рост уровня гормона отмечает­ся после имплантации, поэтому его определение лежит в основе многих методов диагностики беременности.

Регулируется секреция ФСГ и ЛГ стероидными половыми гор­монами по классической схеме отрицательной обратной связи. Высвобождение ЛГ и ФСГ определяется ГнРГ-гонадолиберином, а последнего — тестостероном, эстрадиолом и эндорфином.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) — гликопротеин, ко­торый путем увеличения количества цАМФ обеспечивает биосин­тез тиреоидных гормонов (T₃, Т₄), концентрирование и органификацию иодида, конденсацию иодтиронинов и гидролиз тиреоглобулина. Эти процессы происходят в течение нескольких минут. Длительные эффекты ТТГ в щитовидной железе определя­ют синтез белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот, увели­чение размеров и количества тиреоидных клеток (что связано с образованием Т₃ и Т₄).

Секреция и высвобождение ТТГ в свою очередь регулируются тиреоидными гормонами (Т₃ и Т₄) и гипоталамическим тиролиберином.

Гормоны семейства пептидов-проопиомеланокортинов (ПОМК) представлены группой активных веществ, действующих либо как гормоны, либо как нейромедиаторы или нейромодуляторы. Пептиды ПОМК делятся на три группы: 1) АКТГ, из которого могут образо­ваться меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ) и кортикотропиноподобный пептид; 2) β-липотропин (β-ЛПГ), служащий пред­шественником a-липотропина, β-МСГ, α-, β-, γ-эндорфинов; 3) γ-МСГ

ПОМК синтезируется в 50% клеток передней доли гипофиза и во всех клетках промежуточной, но регуляция этого процесса по долям различается. В передней доле высвобождение ПОМК регу­лируется кортиколиберином, а ингибируется — глюкокортикоидами, которые подавляют секрецию АКТГ. Кортиколиберин не влияет на промежуточную долю. Высвобождение ПОМК в проме­жуточной доле стимулируется серотонином и β-адренергическими агентами (агонистом дофамина — эргокриптином) и ингиби­руется антагонистом дофамина — галоперидолом.

В других тканях регуляция биосинтеза и высвобождения ПОМК изучена недостаточно. Не влияют на эти процессы глюкокортикоиды, кортиколиберин, адреналоэктомия и гипофизэктомия. Стресс уменьшает выработку β-эндорфина в гипоталамусе, а эстрогены увеличивают высвобождение β-эндорфина из гипоталамуса.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) — полипептид, регули­рующий рост и функцию коры надпочечников. Он имеет межви­довое тождество. В частности, из 39 аминокислот пептиды 24 у разных видов тождественны, что широко используется для диаг­ностики и лечения. АКТГ повышает синтез и секрецию стероидов надпочечников, усиливая превращение холестерола в прегненолон (предшественник всех стероидов надпочечников). Длитель­ное применение АКТГ приводит к избыточному образованию глюкокортикоидов, минералокортикоидов и дегидроэпиадрестерона — предшественника андрогенов. Проявляя трофический эффект, АКТГ повышает синтез белка и РНК Это происходит бла­годаря увеличению уровня цАМФ после контакта АКТГ с рецепто­рами плазматических мембран, что приводит к активации аденилатциклазы. В жировых клетках АКТГ активирует липазу и усиливает гликолиз, что осуществляется с участием кальция. В больших дозах АКТГ стимулирует также секрецию инсулина в поджелудочной железе. Регуляция образования АКТГ из белка — предшественника ПОМК и его секреции осуществляется по прин­ципу обратной связи глюкокортикоидами и кортиколиберином. Интегрирующая роль при этом выполняется центральной не­рвной системой с помощью нейромедиаторов (норадреналин, серотонин, ацетилхолин). Именно они опосредуют стрессорную реакцию со стороны АКТГ по стимуляции глюкокортикоидов, необходимых для адаптации таких воздействий, как хирургическая операция, гипогликемия, физическая или эмоциональная трав­ма, эффекты холода и пирогенов.

b-липотропин (β-ЛПГ), как производное ПОМК, содержит β-МСГ, метэнкефалин, β-эндорфины. В гипофизе человека найдены β-ли­потропин, g-миотропин и β-эндорфин; β-МСГ не обнаружен β-ли­потропин стимулирует липолиз и мобилизацию жирных кислот и является лимитирующим предшественником β-эндорфина.

Эндорфины-пептиды содержатся в гипофизе в ацетилированной (неактивной) форме. В центральной нервной системе они присутствуют в немодифицированной (активной) форме и вы­ступают как нейромодуляторы или нейрорегуляторы. Связывают­ся они с теми же рецепторами, что и морфиновые опиаты.

Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) активирует меланогенез. Три разновидности МСГ содержатся в составе ПОМК. При низ­ком уровне глюкокортикоидов (болезнь Аддисона) отмечается уси­ленная пигментация кожи, что связано с повышенной активностью МСГ в плазме, хотя после рождения у людей МСГ не обнаружен.

Группа гормонов — гормон роста (ГР), пролактин (ПРЛ), хорионический соматомаммотропин и плацентарный лактоген (ХС, ПЛ) гомологичны по своей структуре. ГР и ХС человека гомологичны на 85%, ГР и ПРЛ — на 35%. Они объединяются также лактогенной и ростстимулирующей активностью. Продуцируются только опре­деленными тканями: ГР и ПРЛ — передней долей гипофиза, ХС — синтициотрофобластными клетками плаценты. Секретируются по собственному регуляторному механизму. Есть несколько генов в хромосоме 17 для ГР и ПС и один для ПРЛ в хромосоме 6.

Систему регуляции роста представляют основные звенья — соматолиберин и соматостатин, а также инсулиноподобный фак­тор роста (ИФР-1), который образуется в печени. ИФР-1 регули­рует секрецию ГР, подавляя высвобождение соматолиберина и стимулируя высвобождение соматостатина. ГР необходим для постнатального роста и для нормализации углеводного, липидного, азотного и минерального обменов. ГР стимулирует транс­порт аминокислот в мышечные клетки, синтез белка и снижает содержание аминокислот и мочевины в плазме и моче. Все это сопровождается повышением уровня синтеза РНК и ДНК в отдель­ных тканях. На углеводный обмен ГР влияет противоположно инсулину. При длительном введении ГР существует опасность возникновения сахарного диабета. ГР влияет на минеральный обмен, стимулируя рост костей и образование хряща. Этот гормон обладает и свойствами ПРЛ, способствует развитию молоч­ных желез, лактогенезу.

Пролактин (ПРЛ: лактогенный гормон, маммотропин и лютеотропный гормон) секретируется лактофорами — ацидофильны­ми клетками передней доли гипофиза. Продукция ПРЛ находится под контролем пролактостатина, который по структуре подобен дофамину. Некоторые считают, что дофамин и есть пролактинингибирующий фактор (ПИФ). Сомнительным считается наличие пролактолиберина. Возрастает уровень ПРЛ во время беременно­сти, при стрессе, сексуальных контактах и во время сна, гормон способствует инициации и поддержанию лактации.

Хорионический соматомаммотропин (XG плацентарный лактоген) проявляет лактогенную и лютеотропную активность, а по метаболическим эффектам сходен с ГР. ХС поддерживает рост и развитие плода. Синтезируется клетками синцитиотрофобласта, нов эту группу относится по сходству структуры и характера дей­ствия с ПРЛ и ГР.

Задняя доля гипофиза содержит два активных гормона — вазопрессин и окситоцин. Вазопрессин (иначе антидиуретичес­кий гормон — АДГ) способен повышать артериальное давление, стимулирует реабсорбцию воды в дистальных почечных каналь­цах. Специфическим эффектом второго гормона — окситоцина является ускорение родов из-за усиления сокращений мышц мат­ки. Оба гормона образуются в гипоталамусе, затем с аксонплазматическим током переносятся в нервные окончания задней доли гипофиза, из которых секретируются в кровоток при соот­ветствующей стимуляции, минуя гематоэнцефалический барь­ер. АДГ синтезируется преимущественно в супраоптическом ядре, окситоцин — в паравентрикулярном ядре. Оба переносятся со специфическим белком-переносчиком — нейрофизином I и II типа. Оба гормона имеют короткий период полужизни (2— 4 мин). Метаболизм их осуществляется в печени. При многих факторах, способствующих выделению окситоцина, высвобож­дается пролактин, поэтому окситоцин считается пролактинрилизинг-фактором.

Главный эффект АДГ — повышение осмоляльности плазмы, что опосредуется осморецепторами в гипоталамусе к барорецепторам в сердечно-сосудистой системе. Выделение АДГ регулирует­ся многими факторами (гемодилюцией, эмоциональным и физическим стрессом, уровнем АД). Адреналин, как и этанол, подавляет секрецию АДГ. Органом-мишенью для АДГ являются почки (клетки дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек почек).

Основным физиологическим и фармакологическим свойством окситоцина является способность вызывать сокращения гладкой мускулатуры небеременной, беременной матки и особенно во вре­мя родов. Увеличение частоты, интенсивности и длительности со­кращений связывается со снижением мембранного потенциала клеток. Эффективность дозы гормона определяется функциональ­ным состоянием матки (небеременная, беременная в разные сро­ки). В последние 4 недели беременности чувствительность матки к окситоцину многократно возрастает, хотя и отмечаются индиви­дуальные различия. Окситоцин обладает и вторым свойством — спо­собностью вызывать сокращения миоэпителиальных элементов альвеол мелких протоков молочной железы, т.е способствует про­цессу лактации, улучшая продвижение в крупные протоки и молоч­ные синусы молока, секретируемого под воздействием пролактина

Заболевания, связанные с патологией гипоталамо-гипофизарной системы, самые многочисленные в эндокрино­логии и специфичны по каждому гормону. Недостаточность или отсутствие ГР, обусловленные пангипопитуитаризмом, особенно опасны у детей, так как нарушают их способность к нормально­му росту и приводят к различным видам карликовости. Избыток же этого гормона приводит к развитию гигантизма, а у взрос­лых — к акромегалии.

Низкий уровень глюкокортикоидов приводит к развитию бо­лезни Аддисона. Избыточное же образование АКТГ гипофизом или его эктопическая продукция проявляются синдромом Иценко—Кушинга со множеством метаболических нарушений: отри­цательный азотный, калиевый и фосфорный баланс; задержка на­трия, нередко сопровождающаяся повышением АД и развитием отеков; нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диа­бет; повышение уровня жирных кислот в плазме; эозинопения, лимфоцитопения с увеличением количества полихморфно-ядерных лейкоцитов. Отсутствие АКТГ при опухоли или инфекции гипофиза вызывает противоположные состояния.

Длительное повышение секреции ПРЛ приводит к развитию синдрома персистирующей галактореи-аменореи. Это может быть и при нормальном уровне ПРЛ в сыворотке крови при чрезмерно высокой его биологической активности. У мужчин гиперсекре­ция ПРЛ сопровождается развитием импотенции, гинекомастии с галактореей. Хроническая гиперпродукция ПРЛ может быть основным патогенетическим звеном самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, а также следствием ряда эндо­кринных и неэндокринных заболеваний с вторичным вовлече­нием в процесс гипоталамо-гипофизарной системы.

Нарушение секреции или действия АДГ приводят к несахарно­му диабету с выделением больших объемов разведенной мочи. При наследственном нефрогенном несахарном диабете уровень АДГ может быть нормальным, но клетки-мишени не реагируют на него. Синдром избыточной секреции АДГ развивается при эктопическом образовании гормона различными опухолями (чаще опухоли легких) и сопровождается задержкой мочеотделения в условиях гипоосмоляльности при устойчивой и прогрессирую­щей гипонатриемии и повышенном содержании натрия в моче.

Синдром «пустого турецкого седла» (ПТС) определяет различ­ные нозологические формы, общим признаком которых является расширение субарахноидального пространства в интерселлярную область при увеличенном турецком седле. Синдром ПТС может развиваться вторично после оперативных вмешательств и первич­но без таковых. Синдром может протекать бессимптомно (случай­ные находки) или с разнообразными клиническими проявления­ми (головные боли, нарушение зрения, гиперпролактинемия и др.).

Патология гипоталамо-гипофизарной области приводит так­же к различным гинекологическим заболеваниям (аменорея, неироэндокринные синдромы). Так, при пангипопитуитаризме может развиться синдром Шихена, когда при отсутствии гипофизарного уровня регуляции нарушается функция всех перифе­рических эндокринных желез, или болезнь Симмондса — синд­ром гипоталамо-гипофизарной кахексии.