Введение в гинекологическую эндокринологию

Эндокринология, как наука, особенно быстро развивается в на­стоящее время, что позволило ей стать одним из ведущих направ­лений в медицине. Проблемы, которыми она занимается, затра­гивают фактически все области медицины и биологии в целом.

Взаимодействие организма с внешней и внутренней средой обеспечивается при помощи механизмов межклеточной комму­никации, представленной нервной и эндокринной системами. Взаимодействие этих систем обусловливает двойную защиту мно­гочисленных функций организма: нервной свойственно програм­мирование быстрых процессов, эндокринной — более медлен­ных. Эндокринная система использует в качестве мобильных посредников разнообразные гормоны, которые секретируются специфическими железами и в процессе транспортировки воз­действуют на прилежащие к ним или отдаленные ткани. Нервная и эндокринная системы, как регуляторные, накладываются друг на друга и перекрываются. Нервная система играет интегрирую­щую роль в регуляции многих эндокринных функций. Например, адреналин вырабатывается постганглионарными клетками моз­гового слоя надпочечников, а вазопрессин, который секретируется задней долей гипофиза, синтезируется в гипоталамусе. В то же время многие нейромедиаторы (ацетилхолин, катехоламины, дофамин) сходны с гормонами по способу синтеза, высвобожде­ния, транспорта и механизма действия. Итак, катехоламины в од­них тканях играют роль нейромедиаторов, в других — гормонов, а отдельные метаболиты стероидных гормонов коры надпочеч­ников модулируют функцию рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге.

Слово «гормон» по-гречески означает «побуждение к действию». Принято считать, что гормоны вырабатываются в одних орга­нах — тканях, а действуют на другие. В настоящее время известно, что они действуют не только на отдаленные ткани, клетки (паракринный эффект), но и на собственные, где секретировались (аутокринный эффект).

Большинство эндокринных желез развивается из эпителиаль­ной ткани. Исключением являются тестостеронпродуцирующие клетки яичек и эстрогенпродуцирующие клетки гранулезы яич­ников, имеющие соединительнотканное происхождение. Кроме того, клетки нейрогипофиза, продуцирующие гормоны гипофи­за, дифференцировались из клеток нервной ткани. В эмбриоге­незе ряд типов эндокринных клеток возник из ганглионервной пластинки (нервной ткани), что также подтверждает тесную связь нервной и эндокринной систем. Ткань нервного гребня может быть в любом органе, этим объясняется синдром эктопической продукции гормонов (например, секреция паратиреоидного гор­мона и АКТГ злокачественными клетками при раке легкого) либо синдром множественной эндокринной неоплазии (когда в одной ткани вырабатывается несколько гормонов одного класса).

Химическая природа, биосинтез и процессы метаболизма гор­монов разнообразны. Некоторые из них сразу синтезируются в своей активной форме (эстрадиол, гидрокортизон, альдостерон), другие для проявления биологической активности должны под­вергнуться внутри клетки модификации (проинсулин—инсулин, паратгормон—паратиреоидный гормон). В периферических тка­нях некоторые гормоны превращаются в более активные соеди­нения (превращение Т₄ в Т₃ в печени и гипофизе, тестостерона в дигидротестостерон в андрогенчувствительных тканях и т.д.).

В организме человека выделено около 200 типов дифферен­цированных клеток. Лишь немногие из них продуцируют гормоны, но все 75 триллионов клеток организма служат мишенями одного или нескольких из 50 известных гормонов. Органом-ми­шенью одного гормона может быть одна или несколько тканей. Орган-мишень — это ткань, в которой гормон вызывает специ­фическую биохимическую или физиологическую реакцию.

Реакция тканей (органов)-мишеней на действие гормона оп­ределяется его концентрацией вблизи этой ткани и физиологи­ческим состоянием этого органа (ткани). Локальная концентра­ция гормона вблизи органа-мишени зависит от скорости его синтеза и секреции, анатомической близости органа-мишени от источника гормона, констант ассоциации и диссоциации гор­мона со специфическим белком-переносчиком, скорости превращения гормона из неактивного в активное состояние и скорости распада (метаболизма). Функциональное состояние органа-ми­шени определяется активностью и степенью занятости в нем спе­цифических рецепторов гормона, а также его физиологической активностью — уровнем или скоростью процессов сенситизации-десенситизации (постепенное снижение фармакодинамических эффектов при одной и той же концентрации гормона).

Наиболее частыми механизмами регуляции деятельности (ак­тивности) гормонов являются принцип отрицательной обратной связи, осуществляемый концентрацией самого гормона (эстрадиол блокирует выделение ФСГ или фолиберина) или других суб­стратов (избыток глюкозы в крови повышает биосинтез инсули­на), а также принцип положительной обратной связи (стимуляция эстрогенами и прогестероном выброса ЛГ для овуляции).

Различные патофизиологические состояния (шок, боль, стресс) влияют на выброс гормонов гипоталамусом через высшие нервные центры.

Состояние межклеточной коммуникации зависит от количества в клетке молекул узнавания — рецепторов, которые строго специ­фичны для каждого гормона. Они могут располагаться на мембранах клеток или внутриклеточно. Гормон-рецепторное взаимодействие зависит от температуры, рН, концентрации солей, характерных для каждого гормона. Это взаимодействие определяется гидрофобным или электростатическим механизмами, поэтому легко обратимо.

Выраженность биологического эффекта гормонов зависит от степени связывания ими рецепторов. Свободные рецепторы счи­таются резервными.

Концентрация рецепторов и их сродство к гормону являются регулируемыми параметрами. После определенного времени воздействия при данной концентрации гормона исчезает биологи­ческий эффект, и это явление носит название десенситизации. Оно связано с утратой (занятостью) рецепторов и их инактивацией. Ре­цепторы представляют собой, как правило, белковые соединения.

Среди гормонов и гормоноподобных веществ различают агонисты (связывают, активируют рецепторы и вызывают должный биологический эффект), частичные агонисты (связывают рецеп­тор, но активируют его не полностью и поэтому вызывают час­тичный эффект) и антагонисты (связывают рецептор, но не акти­вируют его и не оказывают эффекта).

Исходя из этого, в основе эндокринных заболеваний могут иметь место процессы: появления антител против рецепторов, которые блокируют связывание гормонов (инсулинорезистентность); отсутствия связывания гормона с рецепторами (воз­можно из-за их отсутствия); нарушения регуляции рецепторов. Другая группа причин эндокринных заболеваний связана с нару­шением биосинтеза и метаболизма гормонов.

Механизм действия гормонов и принципы гормонотерапии Основой правильного диагноза и соответственно правильно­го лечения служит понимание происходящих в организме больно­го патофизиологических процессов и их количественная оценка. Заболевания эндокринной системы, обусловленные избыточной или недостаточной продукцией гормонов, с одной стороны, и па­тологией рецепторов — с другой, могут эффективно корректироваться при правильном использовании теоретических знаний в клинической медицине.

Гормоны классифицируются по химическому составу, раство­римости, локализации их рецепторов и природе сигнала, обеспе­чивающего гормональный внутриклеточный эффект с учетом по­средников. По этим параметрам выделяют две группы гормонов.

К гормонам первой группы относятся эстрогены, прогестины, андрогены, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и кальцитриол. Они липофильны (кроме Т₃ и Т₄) и являются производны­ми холестерина. После секреции они связываются с транспорт­ными белками, и этот комплекс имеет продолжительный период полураспада (часы и дни). В свободном виде гормон легко прохо­дит через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связыва­ется с рецепторами цитоплазмы или ядра. Комплекс гормон—ре­цептор рассматривается как внутриклеточный посредник действия гормонов.

Гормоны второй группы водорастворимы и присоединяют­ся к плазматической мембранe клеток-мишеней. У части (II А) гор­монов этой группы внутриклеточным посредником является цАМФ (ФСГ, ЛГ, АКТ, ТТГ, антиотензин II, антидиуретический гор­мон, липотропин и меланоцит-стимулирующий гормон); у части (II Б) — кальций или фосфатидилгликозиды (α-адренергические катехоламины, тиролиберин, холецистокинин, вазопрессин, гастрин); наконец, у ряда гормонов (II В) он не известен (пролак­тин, инсулин и инсулиноподобные факторы, гормон роста и хорионический соматотропин).

Механизм действия гормонов первой группы сводится к следующему. Их липофильные молекулы диффундируют сквозь плазматическую мембрану любых клеток, но лишь в клетках органов-мишеней они соединяются со специфическим рецептором и образуют комплекс гормон—рецептор, который под­вергается активации. Есть мнение, что он формируется в ядре, другое — в цитоплазме. Однако он способен связываться с хроматином и вследствие контакта со специфической областью ДНК инактивирует или активирует специфические гены. Происходит изменение содержания определенных белков, что сказывается на процессах метаболизма. Этот ядерный механизм действия стеро­идных и тиреоидных гормонов хорошо изучен. Кроме того, дан­ные гормоны действуют на компоненты цитоплазмы и различ­ные органеллы клетки.

Механизм действия гормонов второй группы связан с коротким периодом полураспада (минуты) и проявлени­ем эффекта после присоединения к рецепторам, локализованным на плазматических мембранах. Ответная реакция гормонов этой группы связана внутриклеточным посредником.

Гормоны группы II А, имеющие вторым посредником в клетке цАМФ, реализуют свое действие через аденилатциклазу, акти­вируя (АКТГ, АДГ, β-адренергические гормоны, кальцитонин, кортиколиберин, ФСГ, ЛГ, ХГЧ, липотропин, ПТГ, ТТГ) или ингибируя ее активность (ацетилхолин, α-адренергические гормо­ны, ангиотензин, соматолиберин, соматостатин) и тем самым увеличивая или снижая уровень цАМФ. цАМФ в прокариотических клетках связывается со специфическим белком (КРБ-катаболический регуляторный белок), а он в свою очередь соединя­ется с ДНК и воздействует на экспрессию генов. Этот эффект аналогичен действию стероидных гормонов. В эукариотических клетках цАМФ связывается с протеинкиназой (гетеротетрамерный белок) разных типов (I и II), избирательно их акти­вируя. Протеинкиназы в свою очередь делятся на гормончувствительные и гормоннечувствительные. Кроме того, эффект цАМФ на эукариотические клетки опосредован фосфорилированием и дефосфорилированием белков с помощью фосфопротеинов. Таким путем цАМФ воздействует на стероидогенез, секрецию, транспорт ионов, метаболизм углеводов и жиров, ин­дукцию ферментов, рост и деление клеток, регуляцию генной транскрипции.

Действие гормонов, опосредованное увеличением цАМФ в клет­ке, прекращается путем гидролиза (распада) цАМФ фосфодиэстеразами. В этом процессе участвует и такой внутриклеточный по­средник, как кальций с кальмодулином. Поэтому ингибирование фосфодиэстеразы, например кофеином, увеличивает уровень цАМФ, тем самым усиливая действие гормонов. Процесс дефосфорилирования контролируется еще и с помощью фосфопротеинфосфатаз.

Часть цАМФ выходит из клеток и выявляется во внеклеточной жидкости, в том числе в плазме крови и моче, что используется с диагностической целью для определения чувствительности к гор­мону органов-мишеней. Этот внеклеточный цАМФ обладает сла­бой биологической активностью.

Циклический ГМФ (цГМФ) образуется из ГТФ под действием гуанилациклазы, которая существует в растворимой и мембранно-связанной форме. Ранее считалось, что действие цГМФ про­тивоположно действию цАМФ. Сейчас установлено, что цГМФ играет определенную роль как внутриклеточный посредник в действии гормонов. Он способствует расширению сосудов, рас­слаблению гладких мышц и торможению секреции альдостерона. С этим явлением связывается действие нитропруссида, нит­роглицерина, нитрита натрия как мощных сосудорасширяющих агентов. Все они увеличивают уровень цГМФ, активируя гуанилациклазу.

Действие гормонов группы II Б, опосредованное кальцием и фосфонуклеотидами, было доказано быстрым изменением внут­риклеточной концентрации Са²⁺ и определением роли Са²⁺, как регулятора фосфодиэстеразной активности. Это послужило ос­новой для понимания того, каким образом Са²⁺ взаимодействует с цАМФ внутри клетки. Известно также, что внеклеточная кон­центрация Са²⁺ составляет 5 ммоль/л и строго регулируется, а внутриклеточная гораздо ниже (0,1—10 мкмоль/л), как и концентрация Са²⁺, связанного с внутриклеточными органеллами (1— 20 мкмоль/л). Несмотря на это, переход Са²⁺ внутрь клетки весь­ма ограничен. Следовательно, гормоны группы II Б повышают проницаемость мембраны для Са²⁺ и тем самым увеличивают его поступление в клетку. Выяснена связь Са²⁺ с кальцийзависимым белком — кальмодулином, который имеет четыре участка для этой связи, что сопровождается изменением его конформации. Последнее явление определяет способность этого белка активи­ровать или инактивировать ряд ферментов. Взаимосвязь ионов кальция с кальмодулином подобна взаимосвязи цАМФ с протеинкиназой, обеспечивающей активацию этого фермента. Комп­лекс Са²⁺ — кальмодулин влияет на функцию многих структур­ных элементов в клетке, в том числе актин-миозинового комплекса, находящегося под контролем β-адренергических ре­цепторов.

Роль кальция как регулятора действия гормонов доказыва­ется и тем, что гормональные эффекты в безкальциевой жид­кой среде активируются только при увеличении концентра­ции Са²⁺ и их проявление обязательно сопряжено с переходом Са²⁺ в клетку.

Действие стероидогенных агентов (АКТГ, ЛГ и др.) связано с возрастанием концентрации фосфатидной кислоты, фосфоинозитола. Это ведет к активации Са²⁺ зависимой протеинкиназы, которая в свою очередь фосфорилирует ряд белков, в том числе участвующих в высвобождении ТТГ. Са²⁺ с кальмодулином считаются внутриклеточными медиаторами действия рилизинг-гонадотропного гормона на высвобождение ЛГ. Поэтому в дей­ствии ряда гормонов фосфоинозитиды являются вторыми внут­риклеточными посредниками, а Са²⁺ фактически третьим посредником.

Наконец, есть группа гормонов с неизвестным внутриклеточ­ным посредником (инсулин, гормон роста, пролактин, хорионический гормон, соматотропин, окситоцин). Считается, что в дей­ствии этой большой группы гормонов используются совершенно разные механизмы внутриклеточной регуляции, но традицион­ные посредники в этих процессах не участвуют.

Гормонотерапия используется во всех областях клинической медицины и особенно широко в гинекологической практике. При этом следует различать следующие формы гормонотерапии: за­местительную, активирующую, ингибирующую, терапию после действия и парафармакодинамическую (см. раздел I, гл.2)